Dem Zellschicksal auf die Schliche kommen

Biologisch gesehen ist eine Zelle die kleinste Funktionseinheit lebender Organismen. Die Anzahl der Zellen im menschlichen Körper ist gigantisch und erreicht die Grössenordnung von 10 bis 100 Billionen – je nach Körpergrösse und Gewicht.

Die meisten dieser Zellen sind ausdifferenziert; sie nehmen im Körper spezifische Funktionen wahr. Andere Zellen, die sogenannten Stammzellen, können sich durch Teilung unbeschränkt selbst erneuern und sorgen für Nachschub an ausdifferenzierten Körperzellen.

Denn die Lebensdauer gewisser Körperzellen ist relativ kurz: Zum Beispiel sterben manche weisse Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) bereits nach Stunden bis einigen Tagen ab, rote Blutkörperchen (Erythrozyten) nach rund 4 Monaten.

Blutbildende Stammzellen

Blutstammzellen im Knochenmark bilden daher jede Sekunde Millionen neuer Blutzellen. Diese Blutstammzellen sind sogenannt multipotent; aus ihnen können alle Arten von Blutzellen mit unterschiedlichen Funktionen hervorgehen: Rote Blutzellen, zuständig für den Sauerstofftransport, für die Immunabwehr verantwortliche weisse Blutzellen und Blutplättchen, wichtig für die Blutgerinnung.

Wie Blutstammzellen die verschiedenen Zelltypen entwickeln, ist bis heute erst in Ansätzen verstanden. Der Weg der Differenzierung, also die Entscheidung, zu welchem Zelltyp sich eine Zelle entwickelt, hängt von verschiedenen äusseren und inneren Faktoren ab.

Timm Schroeder, Professor am Departement Biosysteme der ETH Zürich mit Sitz in Basel, erforscht zusammen mit seinem Team die Faktoren, die bei der Ausrichtung der einzelnen Blutzellen eine Rolle spielen. «Die Regulation der Differenzierungsrichtung von Blutstammzellen ist für die normale tagtägliche Aufrechterhaltung der Blutbildung essentiell», erklärt Schroeder. «Wenn sie nicht richtig funktioniert, entstehen lebensbedrohliche Erkrankungen wie Anämien und Leukämien. Daher möchten wir den molekularen Mechanismus dieser Regulation besser verstehen.»

Beobachtung auf molekularer Ebene

Der Zellbiologe analysierte zusammen mit seinem Team, wie sich Blutstammzellen in die verschiedenen Arten von Blutzellen ausdifferenzieren und wie Moleküle im Zellkern (Transkriptionsfaktoren) diesen komplexen Vorgang steuern. Zusammen mit dem Helmholtz Zentrum München (Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt) entwickelten sie dafür eine neue Mikroskopietechnik zur Zellbeobachtung – eine spezielle Einrichtung, die es nun weltweit in nur sehr wenigen Stammzell-Labors gibt.

Besonders die beiden Proteine GATA1 und PU.1 standen im Fokus der Forscher. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Ausdifferenzierung von Blutzellen, erzählt Timm Schroeder. «Sie sind Transkriptionsfaktoren, welche umfangreiche genetische Programme mit vielen Zielgenen an- oder abschalten können. Das macht sie zu mächtigen Regulatoren von Zellschicksalen.»

Vielversprechendes Potenzial

So konnten die Grundlagenforscher mittels Zeitraffer-Mikroskopie lebende Blutstammzellen mit bisher nicht gekannter Präzision bei der Ausreifung beobachten und die beiden Proteine GATA1 und PU.1 quantifizieren. «Während Jahrzehnten dachte man, dass diese beiden Transkriptionsfaktoren die Linienentscheidungen von Blutstammzellen treffen. Nun konnten wir zeigen, dass dies nicht der Fall ist und dass andere Mechanismen für diese Entscheidungen verantwortlich sein müssen», erklärt Schroeder. Die Forschung müsse sich nun auf andere molekulare Mechanismen konzentrieren, um die sehr komplexe Blutstammzell-Differenzierung zu verstehen.

Blutkrankheiten wie zum Beispiel Leukämie sind schwere Störungen des blutbildenden Systems im Knochenmark. Um solche Krankheiten in Zukunft besser zu verstehen und erfolgreich zu therapieren, sind genaue Kenntnisse über die Entstehung der einzelnen Blutzellen wichtig. Ein Grundstein dazu wurde jetzt an der ETH Zürich gelegt.

Literaturhinweis

Hoppe SP et al.: Early myeloid lineage choice is not initiated by random PU.1 to GATA1 protein ratios. Nature 2016, 535: 299-302, doi: 10.1038/nature18320 [http://dx.doi.org/10.1038/nature18320]

https://www.ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2016/07/dem-zellsc…