"Stealth"-Strategie von Krebszellen aufgeklärt

Ein wichtiger „molekularer Spürhund“ auf der Oberfläche von NK Zellen ist der Rezeptor NKG2D. Seine Bindungspartner, die NKG2D-Liganden, sind kaum auf „gesunden“ Zellen, wohl aber of auf Krebszellen und Virus-infizierten Zellen zu finden und markieren diese somit für die Zerstörung durch NK Zellen.

In dem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt untersuchte ein Forscherteam um Alexander Steinle an der Universität Tübingen die molekularen Mechanismen, mit denen sich Tumorzellen dieser NKG2D-Liganden entledigen, um von NK Zellen unerkannt zu bleiben.

Seit gut dreißig Jahren ist bekannt, dass die NK Zellen des menschlichen Immunsystems die Fähigkeit besitzen Tumorzellen abzutöten. Dabei sind insbesondere solche Tumorzellen im Visier der NK Zellen, die durch Mutationen ihre Erkennungsstrukturen für eine andere Gruppe von Immunzellen, den T Killerzellen, verloren haben. Lange Zeit war unbekannt, wie NK Zellen bösartige Tumorzellen von gesunden Körperzellen unterscheiden können.

Die Entdeckung des Rezeptors NKG2D auf NK Zellen und dessen molekularen Zielstrukturen, den NKG2D-Liganden, die vor allem auch auf Tumorzellen vorhanden sind, brachte hier einen entscheidenden Fortschritt. Infolgedessen konnten mehrere Forschergruppen zeigen, dass Tumorzellen, die auf ihrer Oberfläche NKG2D-Liganden tragen, von dem Immunsystem mittels des NKG2D-Rezeptors erkannt und abgestoßen werden können.

Diese Befunde untermauerten die in Fachkreisen kontrovers diskutierte Hypothese, wonach das körpereigene Immunsystem Tumorzellen in Schach halten kann („tumor immunosurveillance hypothesis“).

Der Mensch besitzt acht verschiedene NKG2D-Liganden und damit eine außergewöhnlich hohe Zahl von Bindungspartnern für den NKG2D-Rezeptor. Derzeit ist unklar, warum NKG2D mit so vielen verschiedenen Molekülen wechselwirkt, wie sich die NKG2D-Liganden in ihrer Funktion voneinander unterscheiden, welche NKG2D-Liganden für eine Tumorimmunüberwachung besonders wichtig sind und warum diese Immunkontrolle bei Krebs versagt. Alexander Steinle und seine Mitarbeiter versuchten im Rahmen eines von der Stiftung geförderten Projekts diesen Fragen auf den Grund zu gehen.

Sie konnten zeigen, dass sich Tumorzellen dem „Immundetektor“ NKG2D dadurch entziehen, indem sie die NKG2D-Liganden von ihrer Oberfläche abwerfen. Im letzten Jahr gelang ihnen nun auch der Nachweis wie der Abwurf dieser Tumormarker erfolgt, nämlich durch die sogenannten ADAM-Proteasen, die sich auf der Oberfläche von Tumorzellen befinden und wie ein molekularer Rasenmäher Proteine von der Zelloberfläche abschneiden. Gelänge es nun diesen Abschneidevorgang gezielt durch chemische Substanzen oder Antikörper zu blockieren, könnte dadurch die Immunabwehr von Tumoren vermutlich verbessert werden.

Genau diesen Ansatz möchten nun Alexander Steinle und sein Team in den kommenden Jahren verfolgen, um neue Therapieoptionen für Krebserkrankungen zu entwickeln. So ist das Fernziel der Tübinger Forscher durch eine Steigerung der NKG2D-vermittelten Tumorimmunabwehr im Verbund mit anderen immuntherapeutischen Maßnahmen die Immunität gegen Krebs bei Krebspatienten wirkungsvoll zu mobilisieren.

Kontakt:
Prof. Dr. Alexander Steinle,
Institut für Molekulare Medizin der Goethe-Universität Frankfurt am Main.
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 140.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.