Grundlage für Entwicklung neuer Malaria- und Tuberkulose-Medikamente

Struktur eines wichtigen Enzyms entschlüsselt

Wissenschaftlern der Technischen Universität München ist es gemeinsam mit Forschern aus Dundee (UK), und Grenoble (Frankreich) erstmals gelungen, die räumliche Struktur eines Proteins aufzuklären, welches als ein so genanntes Key-Target für die Entwicklung von neuartigen Medikamenten zur Behandlung bakterieller Infektionen wie Malaria und Tuberkulose angesehen wird. Es handelt sich um das für Mikroorganismen essentielles Enzym CDP-ME-Kinase, das bei Menschen und Tieren nicht vorkommt. Das Risiko von Nebenwirkungen bei Medikamenten, die darauf abzielen, dieses Enzym zu hemmen, ist deswegen herabgesetzt.

Moderne Methoden wie Genomik und Proteomik erlauben es, neue therapeutische Zielmoleküle zu identifizieren, an denen Medikamente angreifen könnten. Ein solches Target ist das Enzym CDP-ME-Kinase. Es hilft Bakterien und Parasiten dabei, viele der Schlüssel-Bausteine zu bilden, die für ihr Wachstum und ihre Vermehrung notwendig sind. Eine Substanz, die diese Kinase in ihrer Funktion einschränkt, würde einen Krankheitserreger, der dieses Enzym besitzt, vergiften und abtöten können.

Um neue, hochwirksame Medikamente zu entwickeln, muss man Wirkstoffe aus kleinen Molekülen finden, die nach dem Schlüssel-Schloß-Prinzip in eine Bindetasche des Enzyms binden und es blockieren können. Beim modernen Wirkstoff-Design werden dazu zunächst am Computer Moleküle generiert und getestet, bevor sie wirklich chemisch hergestellt werden. Für ein erfolgreiches Computer-Design ist aber Voraussetzung, dass die räumliche Struktur des Zielmoleküls (des Enzyms) bekannt ist. Bei der CDP-ME-Kinase ist dies nun mit Hilfe biochemischer Methoden und der Röntgenkristallographie erstmals gelungen.

Wissenschaftlern vom Lehrstuhl für Organische Chemie und Biochemie (Prof. Bacher) der TU München in Garching haben ihre Ergebnisse gemeinsam mit europäischen Kollegen in der Juli-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the American Academy of Science veröffentlicht. Bereits in der Vergangenheit war es Chemikern der TU als ersten gelungen, das entsprechende Gen zu identifizieren, welches für CDP-ME-Kinase codiert, und dessen Funktion mittels einer Kombination von Bioinformatik, molekularbiologischen und NMR- spektroskopischen Methoden zu bestimmen.

Mit der Entschlüsselung der Struktur des Enzyms wird die Entwicklung von neuen, potenten Therapie-Mitteln gegen eine Vielzahl mikrobieller Infektionen erheblich vorangetrieben. Auf dieser Grundlage entwickelte Medikamente können nicht nur zur Behandlung von Malaria und Tuberkulose, sondern auch z. B. von Toxoplasmose, Chlamydiosis, Meningitis und Cholera eingesetzt werden. Durch das Auftreten von multiplen Resistenzen herrscht heutzutage ein regelrechter Mangel an geeigneten Arzneimitteln für die Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch Keime verursacht werden.

Die Arbeit wurde publiziert von Forschern der School of Life Science, University of Dundee (Prof. Bill Hunter, Linda Miallau, Magnus Alphey und Lauris Kemp), der Technischen Universität München (Prof. Adelbert Bacher, Stefan Hecht, Wolfgang Eisenreich und Felix Rohdich) und der European Synchroton Radiation Facility in Grenoble (Gordon Leonard und Sean McSweeney).

Kontakt:

Dr. Felix Rohdich
TU München
Institut für Organische Chemie und Biochemie
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