Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Den richtigen "Fisch" angeln

28.03.2018

ETH-Forscher entwickelten ein Verfahren, mit dem sie auf einen Schlag Millionen von potenziellen, selbst hergestellten Wirkstoffkandidaten prüfen können.

Das Suchen nach neuen Wirkstoffen ist oft wie das Fischen im Trüben: Die Aussichten auf einen Fang sind sehr ungewiss, es braucht Geduld, Geschick und nicht zuletzt auch Geld. ETH-Forscher um Dario Neri haben eine neue Screening-Methode entwickelt, die das Suchen nach Wirkstoffen beschleunigt, günstiger und effizienter macht. Dies berichten die Chemiker in der Fachzeitschrift Nature Chemistry.


Welcher der 35 Millionen Angelhaken fängt den Fisch?

Morris Koechle / ETH Zürich

Kernstück der Methode ist eine neue sogenannte DNA-kodierte Chemikaliensammlung (englisch DNA-Encoded Chemical Library, DECL), die 35 Millionen verschiedene Wirkstoffkandidaten enthält. Solche Sammlungen sind zwar nicht neu, aber der Umfang und der Aufbau der enthaltenen Substanzen sind ungewöhnlich.

35 Millionen Angelhaken aufs Mal testen

So besteht jeder der in der Sammlung enthaltenen Wirkstoffkandidaten aus einem stabilen ringförmigen Grundgerüst, welches den Arbeiten von Manfred Mutter (Universität Lausanne) entlehnt wurde. Daran koppelten die Chemiker auf einer Seite des Ringes jeweils drei unterschiedliche kleine Moleküle.

«Sie bilden zusammen eine Art hochspezifischen Angelhaken, der an ein Protein binden kann, wenn seine Form perfekt zur Proteinstruktur passt», sagt Jörg Scheuermann, der gerade seine Habilitation über DNA-kodierte Substanzbibliotheken in der Gruppe von ETH-Professor Dario Neri abschliesst. Die Forscher verwendeten hunderte solcher Moleküle, die sie unterschiedlich kombinierten. So entstand eine Bibliothek von 35 Millionen unterschiedlichen «Angelhaken».

Dabei kodierten die Forscher den Bauplan der drei Moleküle in drei kurzen DNA-Sequenzen, wobei die DNA chemisch an die Gegenseite des Grundgerüsts geknüpft war. Dieses künstliche Stück Erbsubstanz funktioniert dabei wie ein Barcode, anhand dessen die Wissenschaftler jeden «Angelhaken» individuell identifizieren können.

Mit ihrer Chemikaliensammlung können die Forscher nun auf Beutefang gehen: Um herauszufinden, ob ein Zielprotein an einem der «Angelhaken» hängenbleibt, geben die Forschenden die Sammlung aller 35 Millionen Verbindungen in ein Reaktionsgefäss, in dem sich das Protein auf einem Träger befindet. Nach einer gewissen Zeit waschen die Forscher die Chemikaliensammlung weg.

Alle Wirkstoffkandidaten, die nicht an das Protein gebunden haben, werden dabei entfernt. Diejenigen, die am Protein «kleben» blieben, bleiben in der Probe und lassen sich dann anhand ihres DNA-Barcodes eindeutig identifizieren. Auf diese Weise können die Forscher auf einmal innert kurzer Zeit die gesamte Wirkstoffsammlung auf mögliche Treffer testen.

Technologie geriet beinahe in Vergessenheit

Die ETH-Forscher um Dario Neri und Jörg Scheuermann arbeiten bereits seit Jahren an DECLs. Die Grundlage für das Prinzip des Kodierens mittels DNA legten die Scripps-Forscher Richard Lerner und Nobelpreisträger Sidney Brenner zu Beginn der 1990er-Jahre, die Idee wurde dann aber für ein Jahrzehnt nicht umgesetzt. ETH-Professor Neri und sein Kollege David Liu von der Harvard-Universität griffen die Idee zu Beginn der 2000er Jahre dann jedoch wieder auf. Sieben Jahre später präsentierten die Forscher eine erste solche DNA-kodierte Chemikaliensammlung, die mehr als eine Million Kandidaten enthielt.

In der Pharmaindustrie hat sich die DECL-Technologie in den letzten Jahren durchgesetzt, nicht zuletzt dadurch, dass sie neben ihrer hohen Effizienz auch kostengünstig ist. «Das Design unserer DECL beruht darauf, dass wir eine neue Molekülform generieren wollten, die in ihrer Funktionalität einem auf ein Mindestmass verkleinerten Antikörper entspricht, und die dabei durch chemische Synthese zugänglich ist», sagt Scheuermann, «Dabei kommen wir mit solchen Molekülen, die drei oder mehr chemische Haken besitzen, den Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen näher.»

Kleine Moleküle durchdringen Krebsgewebe

Ein Therapieansatz könnte sein, ein Zellgift an einen spezifischen Protein-Binder zu koppeln (als sogenanntes «small-molecule drug conjugate», SMDC). Dieser würde dann eine fremde Zelle oder eine Tumorzelle anhand des Proteins erkennen, daran andocken und den Giftstoff in hoher lokaler Konzentration freisetzen, was den Tod der Tumorzelle bewirken würde. Bisher hat man diese Strategie mit Antikörpern als «antibody-drug conjugates» (ADC) umgesetzt.

«Weil Antikörper aber verhältnismässig gross sind, können sie ein Tumorgewebe nur schlecht durchdringen. Kleine Moleküle hingegen sollten dies besser bewerkstelligen», erklärt Scheuermann.

Literaturhinweise

Li Y, De Luca R, Cazzamalli S, Pretta F, Bajic D, Scheuermann J, Neri D. Versatile protein recognition by the encoded display of multiple chemical elements on a constant macrocyclic scaffold. Nature Chemistry, published online 13th March 2018. DOI: 10.1038/s41557-018-0017-8

Weitere Informationen:

https://www.ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2018/03/wirkstoff-...

Peter Rüegg | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Weitere Berichte zu: Angelhaken Antikörper ETH Fisch Moleküle Tumorzelle chemical elements chemische Synthese dna protein

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme

nachricht Der lange Irrweg der ADP Ribosylierung
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Why we need erasable MRI scans

New technology could allow an MRI contrast agent to 'blink off,' helping doctors diagnose disease

Magnetic resonance imaging, or MRI, is a widely used medical tool for taking pictures of the insides of our body. One way to make MRI scans easier to read is...

Im Focus: Fraunhofer ISE und teamtechnik bringen leitfähiges Kleben für Siliciumsolarzellen zu Industriereife

Das Kleben der Zellverbinder von Hocheffizienz-Solarzellen im industriellen Maßstab ist laut dem Fraunhofer-Institut für Solare Energiesysteme ISE und dem Anlagenhersteller teamtechnik marktreif. Als Ergebnis des gemeinsamen Forschungsprojekts »KleVer« ist die Klebetechnologie inzwischen so weit ausgereift, dass sie als alternative Verschaltungstechnologie zum weit verbreiteten Weichlöten angewendet werden kann. Durch die im Vergleich zum Löten wesentlich niedrigeren Prozesstemperaturen können vor allem temperatursensitive Hocheffizienzzellen schonend und materialsparend verschaltet werden.

Dabei ist der Durchsatz in der industriellen Produktion nur geringfügig niedriger als beim Verlöten der Zellen. Die Zuverlässigkeit der Klebeverbindung wurde...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: Innovatives 3D-Druckverfahren für die Raumfahrt

Auf der Hannover Messe 2018 präsentiert die Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM), wie Astronauten in Zukunft Werkzeug oder Ersatzteile per 3D-Druck in der Schwerelosigkeit selbst herstellen können. So können Gewicht und damit auch Transportkosten für Weltraummissionen deutlich reduziert werden. Besucherinnen und Besucher können das innovative additive Fertigungsverfahren auf der Messe live erleben.

Pulverbasierte additive Fertigung unter Schwerelosigkeit heißt das Projekt, bei dem ein Bauteil durch Aufbringen von Pulverschichten und selektivem...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: innovative 3D printing method for space flight

At the Hannover Messe 2018, the Bundesanstalt für Materialforschung und-prüfung (BAM) will show how, in the future, astronauts could produce their own tools or spare parts in zero gravity using 3D printing. This will reduce, weight and transport costs for space missions. Visitors can experience the innovative additive manufacturing process live at the fair.

Powder-based additive manufacturing in zero gravity is the name of the project in which a component is produced by applying metallic powder layers and then...

Im Focus: IWS-Ingenieure formen moderne Alu-Bauteile für zukünftige Flugzeuge

Mit Unterdruck zum Leichtbau-Flugzeug

Ingenieure des Fraunhofer-Instituts für Werkstoff- und Strahltechnik (IWS) in Dresden haben in Kooperation mit Industriepartnern ein innovatives Verfahren...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Konferenz »Encoding Cultures. Leben mit intelligenten Maschinen« | 27. & 28.04.2018 ZKM | Karlsruhe

26.04.2018 | Veranstaltungen

Konferenz zur Marktentwicklung von Gigabitnetzen in Deutschland

26.04.2018 | Veranstaltungen

infernum-Tag 2018: Digitalisierung und Nachhaltigkeit

24.04.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Weltrekord an der Uni Paderborn: Optische Datenübertragung mit 128 Gigabits pro Sekunde

26.04.2018 | Informationstechnologie

Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst

26.04.2018 | Biowissenschaften Chemie

Berner Mars-Kamera liefert erste farbige Bilder vom Mars

26.04.2018 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics