Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Alzheimer-Fibrille gibt ihre besondere Struktur preis

16.09.2015

Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun die molekulare Architektur von Beta-Amyloid-Fibrillen aufgedeckt. Diese fadenförmigen Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn sind ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit.

Auf der Grundlage von Aufnahmen aus der Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Ulmer Forscher gemeinsam mit einem deutsch-amerikanischen Team die Molekülstruktur von so genannten Aß(1-42)-Fibrillen rekonstruieren, einer besonders schädlichen Variante des Beta-Amyloids.


Rekonstruktiones eines Aß(1-42)-Peptiddimers, unten mit überlagertem Modell in beta-Faltblattstruktur in der Kernregion. Über eine Art Peptidreißverschluss sind die Moleküle miteinander verbunden

Abbildung: Matthias Schmidt; Copyright PNAS


Modell einer Seitenansicht der Fibrillen-Rekonstruktion mit integrieren Modell der zentralen Region, die das „Rückgrat“ der Fibrille bildet.

Abbildung: Matthias Schmidt; Copyright PNAS

Wissenschaftler der Universität Ulm haben die molekulare Architektur von Beta-Amyloid-Fibrillen aufgedeckt. Diese fadenförmigen Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn sind ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit.

„Man geht heute davon aus, dass die Bildung solcher Amyloid-Fibrillen über mehrere Zwischenstufen einen entscheidenden Beitrag zur Krankheitsentstehung spielt“, erklärt Professor Marcus Fändrich.

Der Leiter des Instituts für Pharmazeutische Chemie an der Universität Ulm und sein Postdoc Dr. Matthias Schmidt haben erstmals – gemeinsam mit einem deutsch-amerikanischen Forscherteam – auf atomarer Ebene die Molekülstruktur von Aß(1-42)-Fibrillen identifiziert. Diese besonders schädliche Variante des Beta-Amyloids spielt auch bei neurodegenerativen Krankheiten wie eben Alzheimer eine Schlüsselrolle.

Zum Einsatz kam dabei ein besonderes mikroskopisches Verfahren, die sogenannte Kryo-Elektronenmikroskopie. Dieses Verfahren sorgt mit Temperaturen niedriger als minus 160° Celsius dafür, dass die tiefgekühlten bioaktiven Moleküle in ihrem natürlichen Umfeld untersucht werden können und nicht erst aufwändig kristallisiert werden müssen.

„Am Rechner haben wir die mikroskopischen Aufnahmen mit Hilfe entsprechender Rekonstruktionssoftware in dreidimensionale Molekülmodelle umgewandelt, um die atomare Architektur der Peptid-Moleküle sichtbar zu machen“, so Schmidt. Der Hintergrund: die gewonnenen Strukturinformationen sollen dabei helfen, die Fibrillenbildung zu erklären.

„Denn die Molekülstruktur beeinflusst natürlich den Ablauf von Aggregationsprozessen. Eine Schlüsselrolle spielen dabei nicht nur unterschiedliche Ladungsverteilungen oder polar wirkende atomare Gruppen, sondern nicht zuletzt das Wechselspiel von hydrophilen und hydrophoben Molekülabschnitten der beteiligten Aminosäuren“, erläutert der Biochemiker Fändrich.

Die Wissenschaftler fanden dabei heraus, dass das Rückgrat der Fibrille aus einer Art Peptidreißverschluss besteht, bei dem jeweils zwei Amyloid-Peptide in Form eines S-förmigen Dimers ineinander greifen. „Interessanterweise fanden wir im Inneren dieser Kernstruktur die hydrophoben Molekülabschnitte und außen die hydrophilen Gruppen, was chemisch gesehen Sinn macht“, so der 43-jährige Wissenschaftler. Die Fibrille besteht somit - vereinfacht gesagt - aus unzähligen solcher vertikal aufeinander geschichteten Dimere.

Mit den neuen Erkenntnissen lassen sich nicht nur bekannte physikalische und chemische Eigenschaften dieser Moleküle erklären, sondern auch biologische Phänomene besser verstehen. So konnte das Forscherteam zeigen, warum Aggregationshemmer besonders gut wirken, wenn sie die hydrophoben Abschnitte der sogenannten C-Termini im Kernbereich der Peptide angreifen.

Sie lieferten zudem Evidenzen dafür, dass die Aß(1-42) Peptidvariante deshalb pathogener ist als das kürzere Peptid Aß(1-40). Bei der längeren Variante ist die Interaktionsfläche der gepaarten Moleküle vergrößert und damit auch die Aggregationsneigung höher. Fändrich und Kollegen konnten zudem eine mögliche Erklärung für bestimmte familiäre Veranlagungen für Alzheimer liefern.

„Innerhalb der von uns gefundenen Struktur konnten wir bestimmte Aminosäuren identifizieren, die die Fibrillenstruktur offensichtlich stören. Sind diese aber im Menschen durch genetische Mutation entfernt, bricht die Krankheit wesentlich früher aus“, berichten die Forscher.

Veröffentlicht wurde die von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützte Studie in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS). Mit DFG-Geldern und Mitteln aus dem Struktur- und Innovationsfond des Landes Baden-Württemberg konnten nun für insgesamt 1,5 Millionen Euro zwei Uni-eigene Kryo-TEM-Geräte angeschafft werden. Eines der Transmissionselektronenmikroskope (TEM) steht am Institut für Pharmazeutische Chemie und das zweite in der Zentralen Einrichtung für Elektronenmikroskopie der Universität Ulm.

„Wir haben die Geräte dieses Jahr in Betrieb genommen und werden alle weiteren Untersuchungen jetzt hier im Haus vornehmen können“, freuen sich die Ulmer Forscher. Die Struktur-Studie entstand in Zusammenarbeit mit Professor Nikolaus Grigorieff (Janelia Research Campus, Howard Hughes Medical Institute, Ashburn Virginia). Eine weitere Autorin der Publikation, Dr. Cordelia Schiene-Fischer, arbeitet an der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Marcus Fändrich; Tel.: 0731 / 50 32750; Email: marcus.faendrich@uni-ulm.de;

Hinweis zur Publikation:
Peptide Dimer Structure in an Aß(1-42) Fibril Visualized with Cryo-EM.
M. Schmidt, A. Rohou, K. Lasker, J. Kant Yadav, C. Schiene-Fischer, M. Fändrich and N. Grigorieff. In: PNAS Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; Sept. 2015 doi 10.1073/pnas.1503455112

Weitere Informationen:

http://www.pnas.org/content/early/2015/09/04/1503455112.abstract

Andrea Weber-Tuckermann | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bakterien aus dem Blut «ziehen»
07.12.2016 | Empa - Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt

nachricht HIV: Spur führt ins Recycling-System der Zelle
07.12.2016 | Forschungszentrum Jülich

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Poröse kristalline Materialien: TU Graz-Forscher zeigt Methode zum gezielten Wachstum

Mikroporöse Kristalle (MOFs) bergen große Potentiale für die funktionalen Materialien der Zukunft. Paolo Falcaro von der TU Graz et al zeigen in Nature Materials, wie man MOFs gezielt im großen Maßstab wachsen lässt.

„Metal-organic frameworks“ (MOFs) genannte poröse Kristalle bestehen aus metallischen Knotenpunkten mit organischen Molekülen als Verbindungselemente. Dank...

Im Focus: Gravitationswellen als Sensor für Dunkle Materie

Die mit der Entdeckung von Gravitationswellen entstandene neue Disziplin der Gravitationswellen-Astronomie bekommt eine weitere Aufgabe: die Suche nach Dunkler Materie. Diese könnte aus einem Bose-Einstein-Kondensat sehr leichter Teilchen bestehen. Wie Rechnungen zeigen, würden Gravitationswellen gebremst, wenn sie durch derartige Dunkle Materie laufen. Dies führt zu einer Verspätung von Gravitationswellen relativ zu Licht, die bereits mit den heutigen Detektoren messbar sein sollte.

Im Universum muss es gut fünfmal mehr unsichtbare als sichtbare Materie geben. Woraus diese Dunkle Materie besteht, ist immer noch unbekannt. Die...

Im Focus: Significantly more productivity in USP lasers

In recent years, lasers with ultrashort pulses (USP) down to the femtosecond range have become established on an industrial scale. They could advance some applications with the much-lauded “cold ablation” – if that meant they would then achieve more throughput. A new generation of process engineering that will address this issue in particular will be discussed at the “4th UKP Workshop – Ultrafast Laser Technology” in April 2017.

Even back in the 1990s, scientists were comparing materials processing with nanosecond, picosecond and femtosesecond pulses. The result was surprising:...

Im Focus: Wie sich Zellen gegen Salmonellen verteidigen

Bioinformatiker der Goethe-Universität haben das erste mathematische Modell für einen zentralen Verteidigungsmechanismus der Zelle gegen das Bakterium Salmonella entwickelt. Sie können ihren experimentell arbeitenden Kollegen damit wertvolle Anregungen zur Aufklärung der beteiligten Signalwege geben.

Jedes Jahr sind Salmonellen weltweit für Millionen von Infektionen und tausende Todesfälle verantwortlich. Die Körperzellen können sich aber gegen die...

Im Focus: Shape matters when light meets atom

Mapping the interaction of a single atom with a single photon may inform design of quantum devices

Have you ever wondered how you see the world? Vision is about photons of light, which are packets of energy, interacting with the atoms or molecules in what...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

NRW Nano-Konferenz in Münster

07.12.2016 | Veranstaltungen

Wie aus reinen Daten ein verständliches Bild entsteht

05.12.2016 | Veranstaltungen

Von „Coopetition“ bis „Digitale Union“ – Die Fertigungsindustrien im digitalen Wandel

02.12.2016 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Das Universum enthält weniger Materie als gedacht

07.12.2016 | Physik Astronomie

Partnerschaft auf Abstand: tiefgekühlte Helium-Moleküle

07.12.2016 | Physik Astronomie

Bakterien aus dem Blut «ziehen»

07.12.2016 | Biowissenschaften Chemie