Krebsforschung – Wandernden Zellen auf der Spur

Zellwachstum und Zellteilung werden durch das zentrale Regulatorprotein c-MYC gesteuert. Deshalb ist c-MYC essentiell für alle Prozesse, bei denen sich Zellen vermehren müssen, wie etwa Embryonalentwicklung und Blutbildung. Gerät seine Funktion außer Kontrolle, kann es zu ungebremstem Zellwachstum kommen – und damit zu Tumoren. Deshalb spielt c-MYC auch bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle: In etwa der Hälfte aller menschlichen Tumoren wird c-MYC übermäßig gebildet.

Wie c-MYC zur Krebsentstehung beiträgt, ist ein Forschungsschwerpunkt des LMU-Wissenschaftlers Professor Heiko Hermeking, der nun in einer neuen Studie ein weiteres Stück des Signalweges aufklären konnte. „In einer früheren Studie haben wir gefunden, dass c-MYC den Transkriptionsfaktor AP4 induziert. Bisher war aber weitgehend unbekannt, welche Gene durch diesen molekularen Schalter reguliert werden und welche Funktionen von c-MYC durch AP4 kommuniziert werden“, sagt Hermeking.

Mithilfe von funktionellen Untersuchungen und der genomweiten Charakterisierung aller Zielgene, die direkt mit AP4 interagieren, untersuchte Hermekings Team nun systematisch, welche Funktionen AP4 in der Zelle hat und welche krebsrelevanten Prozesse durch die Zielgene in Gang gesetzt werden.

Dabei zeigte sich, dass AP4 vor allem bei der Bildung von Metastasen eine wichtige Rolle spielt. Damit ein Tumor Metastasen bilden kann, müssen seine Zellen im Körper wandern, in neues Gewebe eindringen und sich dort vermehren. „Diesen Vorgang initiiert AP4: Es verwandelt lokal wachsende, nicht aggressive Tumorzellen in invasive metastasierende Zellen, indem es die sogenannte Epithelial-Mesenchymale Transition (EMT) auslöst“, sagt Hermeking. Als EMT wird bezeichnet, wenn Oberflächenzellen ihre Eigenschaften so verändern, dass sie die Basalmembran passieren und in andere Gewebe einwandern können. Im Zielgebiet angekommen, können sie sich wieder zu Epithelzellen differenzieren – oder im Fall von Tumorzellen neue Tumoren hervorrufen.

Die Ergebnisse haben hohe medizinische Relevanz, wie die Wissenschaftler am Beispiel von Darmkrebs zeigen: Bei Patienten mit Dickdarmkrebs war eine erhöhte AP4-Produktion mit einem signifikant erhöhten Risiko für Lebermastasen und einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit gekoppelt. „Eine pharmakologische, spezifische Hemmung von AP4 dagegen verhinderte im Mausmodell die Metastasierung von Dickdarmtumoren“, so Hermeking. AP4 könnte daher ein viel versprechendes Zielmolekül sowohl für diagnostische und prognostische als auch für therapeutische Zwecke sein. Als nächstes haben sich die Wissenschaftler vorgenommen, weitere Zielstrukturen von AP4 in Tumorzellen zu identifizieren und zu untersuchen, ob es außer c-MYC noch andere Regulatoren für AP4 gibt.

Die Arbeiten wurden unter anderem von der Deutschen Krebshilfe und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) gefördert.
(JEM 2013) göd

Publikation:
AP4 is a mediator of epithelial–mesenchymal transition and metastasis in colorectal cancer
Rene Jackstadt , Simone Röh , Jens Neumann, Peter Jung, Reinhard Hoffmann, David Horst, Christian Berens, Georg W. Bornkamm, Thomas Kirchner, Antje Menssen and Heiko Hermeking
Journal of Experimental Medicine 2013
Doi: 10.1084/jem.20120812

Kontakt:
Prof. Dr. Heiko Hermeking
Experimentelle und Molekulare Pathologie
Pathologisches Institut der LMU
Tel.: 089 / 2180 – 73 685
Fax: 089 / 2180 – 73 697
E-Mail: Heiko.Hermeking@med.uni-muenchen.de