Mutationen gezielt aufspüren

Jede Spitze in der 3D-Grafik steht für die relative Häufigkeit von Mutationen, die Wissenschaftler in 14 Genen nachweisen konnten, von denen bekannt ist, dass sie in mutierter Form Krebs auslösen können. Dazu untersuchten sie das Erbgut aus einer Sammlung von insgesamt 1000 verschiedenen Tumortypen. Zum Beispiel weist das Krebsgen PIK3CA in 12 der getesteten 60 Brustkrebsproben eine Mutation auf; im BRAF-Gen in Hautkrebszellen konnten in 50% Prozent der 136 untersuchten Hautkrebsproben Mutationen nachgewiesen werden. Bild: Roman Thomas, Levi Garraway et al.

Jeder Tumor ist anders: Um das individuelle genetische Muster zu erkennen, das die Krebszellen eines Patienten charakterisiert, hat ein internationales Wissenschaftlerteam neue Verfahren entwickelt. Künftig lässt sich damit erstmals eine Reihe von Mutationen in Tumorzellen schnell und sicher nachweisen. Solche Veränderungen im Erbgut verschaffen Tumorzellen Wachstumsvorteile gegenüber gesunden Körperzellen. Wissen Forscher über diese Mutationen Bescheid, können sie individuelle Therapien auf den jeweiligen Krankheitsfall abstimmen. (Nature Genetics online, 11. Februar 2007).

Mutationen in bestimmten Genen können Krebs auslösen, als solche Krebsgene sind etwa PIK3CA oder BRAF bekannt. Aber: Ein bestimmter Tumor wird nicht immer durch eine Mutation im gleichen Gen ausgelöst. Ein internationales Wissenschaftlerteam hat nun für 1000 Patienten, die an unterschiedlichen Tumoren erkrankt waren, Mutations-Profile erstellt. Unter Führung von Levi Garraway vom Broad-Institut des Massachusetts Institute of Technology und der Harvard Universität in Cambridge bei Boston haben die Forscher Methoden entwickelt und verfeinert, um die Sequenzen von 17 Krebsgenen zu analysieren.

Mit dem neuen Testset wird es künftig viel leichter sein, genetische Veränderungen in Krebszellen aufzuspüren und Tumortypen schneller und genauer zu klassifizieren. „Umfassendere Mutationsanalysen könnten künftig vor Beginn einer Tumorbehandlung individuelle Vorhersagen erlauben, auf welche Therapien ein Patient ansprechen wird“, hofft Roman Thomas, Erstautor der jetzt veröffentlichten Arbeit und seit Anfang 2007 Leiter einer Nachwuchsgruppe am Max-Planck-Institut für neurologische Forschung.

Dazu entwickelten die Wissenschaftler 245 genetische Tests, mit denen sie nach 238 bekannten und häufigen Mutationen in 17 menschlichen Krebsgenen suchen konnten. Genau nach diesen genetischen Veränderungen fahndeten sie mit dem neuen Testset in 1000 menschlichen Tumorproben. 30 Prozent der Proben trugen zumindest eine der gesuchten Mutationen. Und von den 17 untersuchten Krebsgenen waren 14 wenigstens einmal mutiert. Neben bereits bekannten Mutationen spürten die Forscher mit ihrer empfindlichen Methode auch einige neue auf. Bei einigen Tumortypen beobachteten sie sogar mehrere Erbgutveränderungen in derselben Probe. Sie fanden beispielsweise in der Tumorprobe eines Patienten mit einem Weichteiltumor gleich zwei Mutationen in dem Krebsgen KIT, von denen eine eine Resistenz gegen das Medikament Glivec bewirkte. Tatsächlich versagte diese Therapie bei dem Patienten. Die Krebsforscher hoffen nun, Patienten zukünftig entsprechend ihrem genetischen Tumorprofil behandeln zu können – mit gezielt wirkenden und nebenwirkungsarmen Medikamenten.

„Die Suche nach Methoden, die es erlauben, individuelle Mutationen in Krebszellen zu diagnostizieren, steckt gerade in einem Flaschenhals“, erklärt Thomas. Denn zum einen mischen sich in Tumorproben von Patienten oft gesunde und entartete Zellen, was die Analyse der veränderten Zellen erschwert. Zudem weisen Krebszellen meist viele Veränderungen im Erbgut auf, die aber nicht alle für das Wachstum des Tumors wichtig sind. Die tatsächlich krebsfördernden Mutationen in Tumorproben genau und preiswert zu erkennen, ist deshalb ein wichtiges Ziel der Krebsgenomik. Ein Ziel, dem die Wissenschaftler nun ein gutes Stück nähergekommen sind.

Originalveröffentlichung:

Roman Thomas , Alissa Baker, Ralph DeBiasi, Wendy Winckler, Thomas LaFramboise, William Lin, Meng Wang, Whei Feng, Thomas Zander, Laura MacConnaill, Jeffrey Lee, Rick Nicoletti, Charlie Hatton, Mary Goyette, Luc Girard, Kuntal Majmudar, Liuda Ziaugra, Kwok-Kin Wong, Stacey Gabriel, Rameen Beroukhim, Michael Peyton, Jordi Barretina, Amit Dutt, Caroline Emery, Heidi Greulich, Kinjal Shah, Hidefumi Sasaki, Adi Gazdar, John Minna, Scott Armstrong, Ingo Mellinghoff, Stephen Hodi, Glenn Dranoff, Paul Mischel, Tim Cloughesy, Stan Nelson, Linda Liau, Kirsten Mertz, Mark Rubin, Holger Moch, Massimo Loda, William Catalona, Jonathan Fletcher, Sabina Signoretti, Frederic Kaye, Kenneth Anderson, George Demetri, Reinhard Dummer, Stephan Wagner, Meenhard Herlyn, William Sellers, Matthew Meyerson, Levi Garraway
High-Throughput oncogene mutation profiling in human cancer
Nature Genetics online, 11. Februar 2007

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Dr. Andreas Trepte Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Informationen:

http://www.mpg.de

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