Krebstherapie – Empfänglich für den Zelltod

Ein Forscherteam um Professor Angelika Vollmar von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und Professor Stephan Sieber von der TU München (TUM) hat eine neue Klasse von Substanzen identifiziert, die bei der Therapie von Tumoren hilfreich sein können.

Die nicht-toxische Verbindung sensibilisiert Krebszellen für eine Chemotherapie, sodass bestehende Resistenzen verringert werden. An dem interdisziplinären Team waren Wissenschaftler der LMU, TUM und der Uni Saarbrücken beteiligt. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie – International Edition.

Bei der Krebsbekämpfung mithilfe von Chemotherapeutika besteht die Gefahr, dass Krebszellen Resistenzen entwickeln. „Eine Möglichkeit, das zu umgehen, ist, Chemotherapeutika zusammen mit Verbindungen zu verabreichen, die die Krebszellen gegen die Medikamente sensibilisieren und einen programmierten Zelltod auslösen“, sagt Angelika Vollmar, Inhaberin des Lehrstuhls „Pharmaceutical Biology“ an der LMU.

In interdisziplinärer Zusammenarbeit haben die Wissenschaftler eine neue Substanzklasse (T8) entdeckt, die verschiedene Krebszellen gegen das Arzneimittel Etoposid sensibilisieren, das in der Chemotherapie eingesetzt wird, um das Wachstum der Krebszellen zu hemmen. „Der interdisziplinäre Ansatz und die enge Zusammenarbeit von Chemikern und Biologen war für unseren Erfolg entscheidend“, sagt Vollmar.

Den Forschern ist es auch gelungen, eine neue Zielstruktur zu identifizieren, die Proteindisulfidisomerase (PDI), die für viele zelluläre Funktionen eine Rolle spielt. Hier greifen die Verbindungen der neuen Substanzklasse an.

Ein Vorteil der neuen Verbindung ist, dass sie alleine nicht toxisch und ihre Wirkweise reversibel ist. Nur in Verbindung mit einem Chemotherapeutikum entfaltet sie ihre Wirkung: „Die Kombination einer subtoxischen Konzentration von Etoposid und der neuen T8-Verbindungen führt zu erhöhten Raten programmierten Zelltods“, sagt Vollmar.

Diesen Wirkmechanismus konnten die Wissenschaftler in verschiedenen biologischen und chemischen Laborstudien belegen. „Unsere Studien zeigen, dass T8 eine vielversprechende Verbindung ist, um eine Vielzahl verschiedener Krebszellen für Chemotherapeutika zu sensibilisieren.“

Die Forscher haben die neue Verbindung unter anderem an Leukämiezellen und Brustkrebszellen getestet. „Unser nächstes Ziel ist es, zum einen die Substanzklasse weiter zu optimieren und in unterschiedlichen Tumormodellen in vivo zu testen, zum anderen die Substanz als chemisches Werkzeug zu nutzen, um mehr über die Bedeutung der PDI als Tumor-Target zu lernen.“ Bei ihren Arbeiten wurden die Forscher von der Wilhelm-Sander-Stiftung sowie der DFG unterstützt.

Publikation:
Jürgen Eirich, Simone Braig, Liliana Schyschka, Phil Servatius, Judith Hoffmann, Sabrina Hecht, Simone Fulda, Stefan Zahler, Iris Antes, Uli Kazmaier, Stephan A. Sieber, Angelika M. Vollmar:
„Discovery and promotion of a new class of chemosensitizer reversibly inhibiting protein disulfide isomerase“
In: Angewandte Chemie – International Edition
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201406577/abstract

Kontakt:
Dr. Simone Braig
Lehrstuhl „Pharmaceutical Biology“ an der LMU
Tel.: 089-2180-77189
E-Mail: simone.Braig@cup.uni-muenchen.de

Professor Angelika M. Vollmar
Lehrstuhl „Pharmaceutical Biology“ an der LMU
Tel: 089 2180-77172
E-Mail: angelika.vollmar@cup.uni-muenchen.de