Sind Fette der Schlüssel zur Alzheimer Krankheit?

Bereits im zwölften Jahr vergaben die Freunde des Universitätsklinikums des Saarlandes e.V. einen der mit 20.000 Euro höchstdotierten Forschungspreise in Südwestdeutschland. Der Fachbeirat des Vereins hat dafür vier Forschungsvorhaben ausgewählt. Eines davon wird von Dr. rer nat Marcus O.W. Grimm, MBA, betreut. Er ist Laborleiter im Institut für Neurodegeneration und Neurobiologie, Deutsches Institut für Demenzprävention in 66424 Homburg/Saar.

Die regulatorische Funktion der APP-Prozessierung in der Gangliosidhomöostase und daraus folgende Implikationen für die Alzheimer Krankheit

Die Alzheimer Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die in ihrer häufigsten Form bei Personen ab dem 65. Lebensjahr auftritt und zu einer zunehmenden Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit führt. Neuropathologisch zeichnet sich die Alzheimer Krankheit durch Proteinablagerungen in Form von unlöslichen amyloiden Plaques aus. Hauptbestandteil der Plaques ist das Peptid Aß, das durch die Aktivität zweier Proteasen aus dem Vorläuferprotein APP freigesetzt wird. Kürzlich konnte erstmalig von uns neben den pathologischen Eigenschaften von Aß auch eine physiologische Funktion des Peptides nachgewiesen werden, welches maßgeblich an der Regulation des Fettstoffwechsels beteiligt ist.

In der derzeitigen Studie planen wir eine weitere Lipidklasse, die Ganglioside, zu untersuchen. Ganglioside sind, wie Cholesterin, wichtige Bestandteile von Zellmembranen und zählen zu den dominant vorkommenden Lipiden im Gehirn. An der Synthese der Ganglioside sind zahlreiche Enzyme beteiligt und es konnte von uns gezeigt werden, dass die Aktivität der GD3-Synthase, ein Enzym welches maßgeblich an der Gangliosidkomposition im Gehirn beteiligt ist, entscheidend mit der Prozessierung des APP-Proteins zusammenhängt. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass zusätzlich zu dem Verhältnis der Ganglioside untereinander, auch die Gesamtgangliosidmenge APP abhängig verändert ist. Dies legt nahe, dass auch das Eingangsenzym der Gangliosid-Biosynthese oder der Gangliosidabbau durch Spaltprodukte der APP-Prozessierung reguliert werden könnten.

Beim Gangliosidabbau wird der Fokus auf die Proteine Prosaposin und Cathepsin, bei der Gangangliosidsynthese auf die Glycosylceramidsynthase, gelegt.

Es hat sich weiterhin gezeigt, dass verschiedene Ganglioside die Aß Produktion stark beeinflussen. Im Verlauf des geplanten Projektes ist daher ein weiteres wichtiges Ziel, durch die Modulation der oben genannten Enzyme im Gangliosidmetabolismus potentielle neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Kontakt:

Dr. rer nat Marcus O.W. Grimm, MBA
Laborleiter
(AG Prof. Dr. Tobias Hartmann)
Institut für Neurodegeneration und Neurobiologie
Universität des Saarlandes
Deutsches Institut für Demenzprävention
66424 Homburg/Saar
Tel. (06841) 16-47920 (Labor)
Tel. (06841) 16-47919 (Büro)
E-Mail: Marcus.grimm@uks.eu