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Mit Lapatinib einen Schritt weiter in der Brustkrebstherapie - Duale Hemmung der Signaltransduktion

11.04.2006


Der neue duale Tyrosinkinaseinhibitor Lapatinib bietet neue Chancen für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs. Lapatinib befindet sich bei GlaxoSmithKline (GSK) in der Entwicklung und zeigt erste ermutigende Ergebnisse als primäre Monotherapie, als Monotherapie nach Trastuzumab-Vorbehandlung und in Kombination mit Trastuzumab bei Trastuzumab-Resistenz. Interessante Perspektiven tun sich auch auf in der Therapie von Hirnmetastasen und in der adjuvanten Situation.


„Bei 15-30 % aller invasiven Mammakarzinome findet man eine Erb2-Überexpression, die eine Schlüsselrolle in der onkogenen Transformation und Karzinogenese spielt“, erklärte Prof. José Baselga, Barcelona, auf einem Symposium anlässlich der 5. europäischen Brustkrebskonferenz (EBCC) in Nizza.

Über den Erb-Signalweg wird vermittelt durch die Tyrosinkinase-Rezeptoren eine Signalkaskade angestoßen, die im Zellkern zu einer erhöhten mitotischen Aktivität führt. Es gibt mehrere Wege, in diese Signaltransduktion einzugreifen. Einer davon ist die Hemmung des Tyrosinkinaserezeptors an der intrazellulären Domäne durch small molecules. Lapatinib ist solch ein small molecule und der einzige duale Erb1- und Erb2-Blocker. Die klinische Entwicklung der Substanz hat inzwischen die Phase III erreicht.


Vielfältige neue Optionen

Vorteil der small molecules ist, dass sie oral anwendbar und schnell wirksam sind. Bei HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom bewirkte Lapatinib in klinischen Studien in 30 % der Fälle eine objektive Tumorrückbildung; unter anderem auch bei Trastuzumabrefraktären Patientinnen.

Experimentelle Befunde an Tumorzell-Linien, die synergistische Effekte von Trastuzumab und Lapatinib versprachen, konnten klinisch bestätigt werden: Lapatinib zeigte Aktivität in Kombination mit Trastuzumab bei stark mit dem monoklonalen Antikörper vorbehandelten Patientinnen, die unter dieser Therapie ein Rezidiv erlitten. In einer Phase-I-Studie mit Dosiseskalation kam es bei 26 % der Frauen zu einer objektiven Tumorrückbildung, bei 37 % zu einer Stabilisierung oder Rückbildung. Als optimale Dosis ermittelte diese Studie 1000 mg Lapatinib/Tag. Auch als Monotherapie in der Firstline-Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs war Lapatinib wirksam.

Aktivität gegen Hirnmetastasen

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass zwischen 10 und 16 % der Frauen mit Brustkrebs klinisch manifeste Hirnmetastasen entwickeln. „Bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, die mit Trastuzumab behandelt werden, scheint die Inzidenz von Hirnmetastasen verschiedenen Studien zufolge auf 30 bis 40 % erhöht zu sein“, erklärte Prof. Eric P. Winer, Boston. Mögliche Erklärungen für diese Beobachtung sind ein unterschiedliches Metastasierungsverhalten HER2-positiver Tumore oder die Tatsache, dass Trastuzumab das Überleben verlängert und Hirnmetastasen damit mehr Zeit haben, klinisch manifest zu werden. In jedem Fall bereitet die Häufung von Hirnmetastasen ein besonderes Problem, weil Trastuzumab nicht leicht die Bluthirn-Schranke durchdringt und somit im Gehirn keine Aktivität entfalten kann. Lapatinib jedoch ist als small molecule liquorgängig. Dr. Winer stellte vorläufige Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Lapatinib vor, in der Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und Hirnmetastasen offen mit 2x 750 mg Lapatinib pro Tag behandelt wurden. Schon nach einer Woche zeigten sich Veränderungen der Fluor-Deoxyglykose–Aufnahme in der Positronen-Emission-Tomographie. „Lapatinib scheint im Gehirn genauso gut zu wirken wie außerhalb“, so Dr. Winer.

Neue Option für die adjuvante Therapie

Prof. Martine J. Piccart-Gebhart, Brüssel, ging auf die Datenlage in der adjuvanten Situation ein. Hier hat die Gabe von Trastuzumab in mehreren Studien (HERA, NSABP-B31, NCCTG N9831, BCIRG 006, FinHer) eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens, teilweise auch des Gesamtüberlebens für HER2-positive Frauen ergeben, wobei die optimale Dauer der Behandlung noch nicht geklärt ist. „Das zeigt jedoch, dass ein einzelnes Onkogen eine Schlüsselrolle in einem komplexen Krankheitsprozess spielen kann“, so Piccart-Gebhart. In der geplanten APHRODITE-Studie wird nach dem Modell der HERA-Studie untersucht, ob Lapatinib die Ergebnisse weiter verbessern kann. Die Patienten erhalten in vier Gruppen für ein Jahr folgende Therapien: Trastuzumab, Lapatinib, eine Kombinati-on aus beidem, oder Lapatinib im ersten und Trastuzumab im zweiten Halbjahr. Eine ähnliche Studie (NEO-APHRODITE; BIG 1-06) prüft den Stellenwert von Lapatinib in der neoadjuvanten Therapie, in Kombination mit Paclitaxel sowie mit Trastuzumab und Paclitaxel. Eine dritte Gruppe erhält Trastuzumab und Paclitaxel.

Unternehmensinformation

GlaxoSmithKline – eines der weltweit führenden forschungsorientierten Arzneimittel- und Healthcare-Unternehmen – engagiert sich für die Verbesserung der Lebensqualität, um Menschen ein aktiveres, längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen.

Sonja Luz | GlaxoSmithKline
Weitere Informationen:
http://www.glaxosmithkline.de
http://www.die-forschenden-pharma-unternehmen.de

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