Protein schützt vor Darmkrebs

Rho-Zero-Zellen.<br>Bild: BBZ<br>

Das Protein namens PGC1alpha kann in Tumorzellen eine ungewöhnlich hohe Mitochondrienaktivität auslösen. Dabei werden verstärkt zellschädigende Radikale erzeugt, so dass die Tumorzellen in den programmierten Tod getrieben werden. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. (PNAS) veröffentlicht.

PGC1alpha spielt aktive Rolle

„In unserem Forschungsverbund ist es gelungen, PGC1alpha als das Protein zu identifizieren, das Darmtumoren absterben lässt oder sogar bereits in der Entstehung stört“, sagte Peter Seibel, Professor für Molekulare Zelltherapie der Medizinischen Fakultät am Biotechnologisch-Biomedizinischen Zentrum (BBZ). PGC1alpha (Kurzform für Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha) ist ein körpereigenes Protein, das seit langem bekannt ist. Bisher unbekannt war jedoch, wie es im Darmgewebe arbeitet.

„Seine besondere Eigenschaft liegt in der Rolle als Regulator,“ so Seibel. „Dieses Protein ist in der Lage, die Herstellung anderer Proteine in einer Zelle einzuschalten und damit Prozessabläufe zu steuern. Man bezeichnet es deswegen auch als Schlüsselregulator im Energiestoffwechsel einer Zelle.“ So kann es auch die Vermehrung von Mitochondrien anschalten. Die „Kraftwerke der Zelle“ erzeugen dann mehr Energie.

Zelltod durch freie Radikale

Als schädliche Nebenprodukte einer angeregten Energieproduktion entstehen in den Mitochondrien einer jeden Zelle große Mengen an zellschädigenden Sauerstoffradikalen. Normalerweise schützt sich eine Zelle durch „Radikalfänger“, die für eine schnelle Entsorgung der Sauerstoffradikale sorgen. Da PGC1alpha zwar die Mitochondrien vermehrt, aber die zur Entsorgung notwendigen Radikalfänger nicht im selben Maß mitvermehrt wurden, entsteht ein Ungleichgewicht zwischen vielen Radikalen auf der einen Seite und wenigen Entsorgern auf der anderen. Das hat Konsequenzen: Nimmt die Zellschädigung ein solches Ausmaß an, dass ihr Überleben nicht gesichert werden kann, wird das Programm „gezielter Zelltod“ abgerufen. Dieser natürliche Mechanismus sorgt dafür, dass Zellen erkannt und entsorgt werden, die zu einer Belastung geworden sind, beispielsweise weil sie unwiderruflich beschädigt sind.

Der Weg der Aufklärung

Diesen Mechanismus haben die Wissenschaftler sich nun in Tumorzellen zu nutze gemacht. „Wir haben Labormäuse genetisch so verändert, dass das Protein PGC1alpha in deren Darmzellen überproduziert wird,“ berichtet Prof. Seibel. „Danach konnten wir beobachten, dass diese Mäuse gegen Darmkrebs geschützt sind.“

Bei der Aufklärung des Reaktionsmechanismus waren Zellen ohne mitochondriale DNA (sogenannte RhoZero-Zellen) im Einsatz, die durch ein am BBZ entwickeltes Verfahren eigens hergestellt wurden.

Indem den Mitochondrien das Erbgut weggenommen wird, verlieren sie ihre Fähigkeit, Energie herzustellen. Damit fehlt ihnen auch die chemische Nebenreaktion, die für die Herstellung der zellschädigenden Sauerstoffradikale notwendig ist. Nicht nur sie bleiben aus, sondern in der Folge auch der Selbstzerstörungsmechanismus der Zelle. Gleiches gilt für Tumoren, die auf den im Labor modifizierten Zellen beruhten. Sie wurden weder in ihrer Entwicklung gestört noch abgetötet. Aufgrund dieser Erkenntnis konnten die Forscher die tumorschützende Wirkung von PGC1alpha direkt mit dem durch die Sauerstoffradikale ausgelösten programmierten Zelltod in Verbindung bringen.

Erdnüsse, Beeren, Weintrauben

Blieb nur noch die Frage, wie das Protein in Darmzellen gezielt so angeschaltet werden kann, dass eine wirksamer Schutz vor Darmtumoren ermöglicht wird. Prof. Seibel weist den Weg: „Es scheint so zu sein, dass durch bestimmte Ernährungsgewohnheiten vermehrt PGC1alpha in Darmzellen hergestellt wird. Andere Forschungsgruppen konnten nämlich nachweisen, dass die Menge des Proteins durch den pflanzlichen Wirkstoff Resveratrol erhöht werden kann. Er ist in Erdnüssen, Beeren und den Schalen von roten Weintrauben reichlich vorhanden.“

Veröffentlichung: Proc Natl Acad Sci USA 108(16), 6603-6608.
http://www.pnas.org/content/early/2011/04/04/1016354108.abstract
Weitere Informationen:
Prof. Dr. Peter Seibel
Telefon: +49 341 97-31370
E-Mail: peter.seibel@bbz.uni-leipzig.de

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Dr. Manuela Rutsatz Universität Leipzig

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