Hoffnung im Kampf gegen Alzheimer

Wissenschaftler der TU Darmstadt haben gemeinsam mit Forscherkollegen von der Mayo Clinic, der Harvard Medical School und drei weiteren Universitäten Forschungsergebnisse erzielt, die insbesondere für die Therapie der Alzheimer-Krankheit von großer Bedeutung sein könnten.

Ihre Ergebnisse stellen sie in einer Veröffentlichung in der morgen erscheinenden Ausgabe von Nature, einer der renommiertesten naturwissenschaftlichen Fachzeitschriften weltweit, vor. Den Wissenschaftlern ist es gelungen, die Regulationsmechanismen so genannter Sekretasemodulatoren aufzuklären, die die Produktion der im Gehirn von Alzheimerpatienten im Krankheitsverlauf abgelagerten Peptide verringern. Von der TU Darmstadt waren Prof. Dr. Boris Schmidt und Dr. Rajeshwar Narlawar vom Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie an den Forschungen beteiligt.

Diese sogenannten Amyloid beta-Peptide bilden sich durch die falsche Spaltung eines Proteins (APP, Amyloid Precursor Protein), das durch mehrere Enzyme – so genannte Sekretasen (alpha, beta, gamma)- in kleinere Bruchstücke geschnitten wird. Der Schnitt der gamma-Sekretase führt schließlich zur Freisetzung von Amyloid beta-Peptiden unterschiedlicher Länge, unter anderem das aus 42 Aminosäuren bestehende Peptid Abeta42, das als besonders krankheitsfördernd gilt.

In gemeinsamen Experimenten mit Thomas Kukar und Todd E. Golde von der Mayo Clinic/Florida konnten die Darmstädter Forscher die Bindungsstelle und damit die Wirkweise von Tarenflurbil, einem Abeta42-senkenden gamma-Sekretasemodulator sowie von Fenofibrat, einem Abeta42-erhöhenden gamma-Sekretasemodulator, identifizieren. Dabei zeigte sich, dass diese Substanzen nicht wie bisher angenommen direkt an das Enzym binden, sondern an das Substrat, also an APP bzw. Abeta. Diese ungewöhnliche Substratanbindung verändert schließlich das Schnittmuster des Enzyms und führt zu einer veränderten Freisetzung von Abeta42.

Dieses Ergebnis könnte nicht nur für die Alzheimer-Therapie von großer Bedeutung sein, sondern für alle biochemischen Prozesse, bei denen in der Membran schneidende Proteasen beteiligt sind. Eine überraschende Erkenntnis aus der Sicht der Medizinischen Chemie ist zudem, dass die Wirkstoffe eher wasserunlöslich sein sollten, was jedoch eine Verabreichung in Tablettenform erschwert.

Originalpublikation:
Thomas L. Kukar, Thomas B. Ladd, Maralyssa A. Bann, Patrick C. Fraering, Rajeshwar Narlawar, Ghulam M. Maharvi, Brent Healy, Robert Chapman, Alfred Welzel, Robert W. Price, Brenda Moore, Vijayaraghavan Rangachari, Bernadette Cusack, Jason Eriksen, Karen Jansen-West, Christophe Verbeeck, Debra Yager, Christopher Eckman, Wenjuan Ye, Sarah Sagi, Barbara A. Cottrell, Justin Torpey, Terrone L. Rosenberry, Abdul Fauq, Michael S. Wolfe, Boris Schmidt, Dominic M. Walsh, Edward H. Koo & Todd E. Golde, Substrate-targeting-secretase modulators, Nature 2008, 453, 7197, doi:10.1038/nature 07055.
Informationen zu Boris Schmidt:
Boris Schmidt ist Professor am Clemens-Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie der TU Darmstadt. Zu seinen Schwerpunkten im Bereich Medizinalchemie gehören Molekulare Mechanismen Neurodegenerativer Erkrankungen: Alzheimer-Demenz, BSE; Proteinaggregation: Amyloid beta, Tau, Prionen und Enzyminhibition: Aspartylproteasen (Alzheimer-Demenz), 20 S Proteasom (Onkologie). Im Bereich Organische Synthese arbeitet er über Ionische Flüssigkeiten, Aromatische Heterocyclen und Peptidminetika.