Neue Ansätze zur Gentherapie für Atemnotsyndrom bei Neugeborenen

Lungenzellen von Mäusen (grau dargestellt) nach der Verabreichung des Gentherapeutikums zum dauerhaften Einbau der gewünschten Gensequenz: Nanopartikel (grün) mit gekoppelter messenger RNA werden von Lungenzellen aufgenommen (Zellkerne blau dargestellt). Es handelt sich hierbei um eine mikroskopische Aufnahme der Fa. Zeiss: Für diese sehr spezielle und aufwändige korrelative Mikroskopie bildet man die transfizierten Zellen zuerst über ein konfokales Mikroskop ab; anschließend wird die Probe in ein Rasterelektronenmikroskop überführt und beide Bilder exakt zusammengefügt. Die Autoren der Publikation danken der Firma Zeiss für diese hervorragende Arbeit und Aufnahme. Pressefoto (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Braunschweig)

Säuglinge, bei denen sich aufgrund eines Gendefekts die Lungen nicht entfalten können, sterben bereits im Alter von wenigen Monaten. Ihnen fehlt ein spezifisches Protein, das sogenannte Surfactant-Protein, das ein wichtiger Bestandteil des Flüssigkeitsfilms der Lunge ist. Mit einem Gentherapeutikum, das an Nanopartikel gekoppelt ist, könnte die Überlebenszeit erhöht werden.

Dies haben nun erstmals Wissenschaftler des Universitätsklinikums Tübingen und des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) – eine gemeinsame Einrichtung des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und der Universität des Saarlandes – gezeigt. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler im Journal Nature Biotechnology veröffentlicht.

Damit unsere Lunge komplikationsfrei atmen kann, sind die Lungenbläschen (Alveolen) mit einem Flüssigkeitsfilm ausgekleidet. Dieser setzt die Oberflächenspannung herab und vermindert so den Widerstand beim Einatmen, wodurch sich die Lunge entfalten kann.

Der von der Lunge produzierte Flüssigkeitsfilm besteht aus dem sogenannten Surfactant, einem Gemisch aus verschiedenen Lipiden und spezifischen Proteinen. Bei einer Surfactant-Protein-B (SP-B) Defizienz fehlt das Surfactant-Protein: Es kommt zu einer Entfaltungsstörung der Lunge, was den Gasaustausch stark behindert und nach der Geburt zu Atemversagen führt. Die seltene, genetisch bedingte Erkrankung verläuft immer tödlich. Unter einer Million Neugeborenen sind fünf betroffen.

Um genetische Erkrankungen wie diese zu besiegen, setzen Wissenschaftler auf Gentechnik. „Gentherapie und Genkorrektur sind hochmoderne neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit schweren, vererbten Erkrankungen. Wir arbeiten daran, kranke Gene sicher und effizient durch die gesunden Varianten zu ersetzen“, sagt Prof. Michael Kormann, Juniorprofessor für translationale Genomik und Gentherapie an der Tübinger Universitätskinderklinik.

Den Tübinger Forschern gelang es, das Erbgut von Mäusen so zu verändern, dass Tiere mit SP-B Defizienz, die sonst nach drei Tagen starben, einen Monat lang überlebten. „Wir haben das Genom in den Lungenzellen der Tiere so umprogrammiert, dass die Lungen das Surfactant-Protein herstellen können“, sagt Kormann. Dazu müssen zwei gentherapeutische Maßnahmen gleichzeitig eingeleitet werden: Zum einen muss das „gesunde“ Gen in die Zelle der erkrankten Tiere eingebracht werden.

Zum anderen muss die gewünschte Gensequenz auch dauerhaft im Genom eingebaut werden. Für diesen Vorgang wird kurzzeitig ein bestimmtes Enzym, eine sogenannte Nuklease, benötigt. Damit die Nuklease codiert werden kann, wird ein zweites Gentherapeutikum verabreicht. Hierfür entwickelten Michael Kormann und seine Arbeitsgruppe modifizierte Boten-RNA-Stränge, die über Nanopartikel in die Lunge geschleust werden.

Die Nanopartikel wurden von Dr. Brigitta Loretz und Prof. Claus-Michael Lehr, Leiter der Abteilung „Drug Delivery“ am HIPS und Professor an der Saar-Universität, hergestellt. Sie bestehen ausschließlich aus natürlichen, biologisch abbaubaren Polymeren. „Solche Partikel haben den Vorteil, dass sie genau definierbare physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen. Darüber hinaus sind sie weniger risikobehaftet als Gentransfer-Systeme, die auf Viren beruhen“, erklärt Lehr.

Die durchgeführte Tierstudie ist die erste in vivo gezeigte, lebensverlängernde Genkorrektur der Lunge. Der Effekt hielt allerdings nur an, solange nicht bereits zu viele Lungenzellen wieder durch neue Zellen ersetzt wurden, was etwa einen Monat dauert. Um die Überlebenszeit darüber hinaus zu verlängern, müssten Lungenstammzellen auf eine ähnliche Weise korrigiert werden. Die Wissenschaftler sind zuversichtlich, dass dies gelingen und man Surfactant-Protein-B Defizienz mit diesem Ansatz langfristig vollständig besiegen kann.

Dieser Fragestellung und der gentechnischen Korrektur von Mukoviszidose will sich die Arbeitsgruppe um Michael Kormann als nächstes widmen. Die Kooperation mit Claus-Michael Lehr und dem HIPS soll dabei weiter ausgebaut werden. Kormann wurde 2014 vom Europäischen Forschungsrat (European Research Council – ERC) bereits mit einem Starting Grant von 1,49 Millionen Euro zur Erforschung von Gentherapien bei Lungenerkrankungen ausgezeichnet.

Titel der Originalpublikation

In vivo genome editing using nuclease-encoding mRNA corrects SP-B deficiency
DOI 10.1038/nbt.3241

Autoren Azita J. Mahiny1§, Alexander Dewerth1§, Lauren E. Mays1§, Mohammed Alkhaled1, Benedikt Mothes2, Emad Malaeksefat3, Brigitta Loretz3, Jennifer Rottenberger1, Darina M. Brosch1, Philipp Reautschnig1, Pacharapan Surapolchai1, Franziska Zeyer1, Andrea Schams4, Melanie Carevic1, Martina Bakele1, Matthias Griese4, Matthias Schwab5, Bernd Nürnberg2, Sandra Beer-Hammer2, Rupert Handgretinger1, Dominik Hartl1, Claus-Michael Lehr3, Michael S.D. Kormann1*.
§ These authors contributed equally to the work
* korrespondierender Autor

Medienkontakte

Universitätsklinikum Tübingen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Abt. I)
Sektion Pädiatrische Infektiologie und Immunologie
AG Translationale Genomik und Gentherapie in der Pädiatrie
Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Michael S. D. Kormann
Lothar-Meyer-Bau, Wilhelmstr. 56, 72074 Tübingen
Tel. 07071 29-76774
E-Mail: michael.kormann@med.uni-tuebingen.de
www.kormann-lab.de

Universität des Saarlandes:
Prof. Dr. Claus-Michael Lehr
Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie
Tel. 0681 302-3039
E-Mail: lehr@mx.uni-saarland.de
www.helmholtz-hzi.de/lehr/

Hinweis für Hörfunk-Journalisten: Sie können Telefoninterviews in Studioqualität mit Wissenschaftlern der Universität des Saarlandes führen, über Rundfunk-Codec (IP-Verbindung mit Direktanwahl oder über ARD-Sternpunkt 106813020001). Interviewwünsche zu Prof. Lehr bitte an die Pressestelle (0681 302-4582) richten.

http://www.kormann-lab.de
http://www.helmholtz-hzi.de/lehr/

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