Metallatom gibt die Struktur vor: neues Konzept zur Konstruktion von Enzym-Hemmstoffen

Komplexe Naturstoffe nehmen meist exakt definierte räumliche Strukturen ein, die für ihre biologische Funktion von entscheidender Bedeutung sind. So muss ein Substrat genau in die „Tasche“ eines Enzyms passen, damit es umgesetzt wird. Gleiches gilt für Pharmaka, die die Funktion von Enzymen beeinflussen sollen. Die große Herausforderung besteht darin, effektive Methoden zur Synthese von Wirkstoffen mit maßgeschneiderter dreidimensionaler Gestalt zu entwickeln. Ein britisch-amerikanisches Forscherteam um Eric Meggers setzt dabei auf Metallatome, die den Wirkstoff in die richtige Form bringen sollen. Mit diesem Konzept ist es ihnen nun gelungen, einen spezifischen Inhibitor der Proteinkinase Pim-1 auf der Basis eines Ruthenium-Komplexes zu entwickeln.

Proteinkinasen spielen eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl zellulärer Regelungsmechanismen. Der Naturstoff Staurosporin ist ein wirkungsvoller Inhibitor der Klasse der Adenosintriphosphat (ATP) abhängigen Protein Kinasen, denn er passt genau in die ATP-Bindetasche dieser Enzyme. Meggers und sein Team von der University of Pennsylvania (USA) und der Oxford University (UK) nahmen die Struktur von Staurosporin als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines einfacher aufgebauten metallhaltigen Inhibitors. Staurosporin besteht aus einem flachen aromatischen Ringsystem und einem Zuckerbaustein. Die Wissenschaftler ersetzten den Zucker durch ein Rutheniumatom mit zwei Liganden. Das Ringsystem, das leicht variiert wurde, bindet ebenfalls als Ligand an das Ruthenium. Wie eine Klammer umspannt es das Metall von zwei Seiten. Durch geschickte Wahl der beiden anderen Liganden – Kohlenmonoxid und ein aromatischer Fünfring – gelang es den Forschern, ihren Ruthenium-Komplex so zu gestalten, dass er die räumliche Gestalt von Staurosporin nachahmt und ebenfalls in die ATP-Bindetasche passt.

Der neue Ruthenium-Komplex kann in zwei Varianten vorliegen, die wie Bild und Spiegelbild aufgebaut sind. Tests mit mehr als 50 verschiedenen Kinasen ergaben, dass die „linke“ Variante ganz spezifisch ein Enzym namens Pim-1-Kinase inhibiert – und dabei um zwei Größenordnungen wirksamer ist als Staurosporin. Die Pim-1-Kinase ist an der Regulation der Zellteilung beteiligt. Ihre Hemmung könnte sich bei der Bekämpfung bestimmter Tumore vorteilhaft auswirken.

„Das Metall ist in solchen Komplexen sehr fest gebunden, so dass es nicht so leicht freigesetzt werden kann und daher vermutlich nicht toxisch wirkt,“ betont Meggers. „Seine einzige Aufgabe ist es, die einzelnen Liganden in der richtigen räumlichen Anordnung zu halten. Im Vergleich zu ihren rein organischen strukturellen Vorbildern sind metallorganische Komplexe einfacher aufgebaut und entsprechend leichter zu synthetisieren.“

Autor: Eric Meggers, University of Pennsylvania, Philadelphia (USA), http://www.sas.upenn.edu/~meggers/

Angewandte Chemie: Presseinfo 04/2006

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