Genetische Ursache von Herzschwäche entdeckt

Das Gen, kurz Ephx2, produziert ein Enzym, das normalerweise körpereigene Substanzen abbaut, die der gesunde Körper nicht benötigt. Im Notfall werden sie jedoch nicht abgebaut, sondern schützen das Herz. Die Variationen in dem Gen führen aber dazu, dass das Enzym die rettenden Substanzen, obwohl sie benötigt würden, weiter abbaut.

Dem Gen auf die Spur gekommen sind die Kliniker Dr. Jan Monti, Prof. Friedrich Luft und der Genomforscher Prof. Norbert Hübner sowie Kollegen in der Schweiz, England und den USA. Ihre Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals Nature Genetics (Vol. 40, Nr. 5, 2008) online veröffentlicht. Die Forscher hoffen, dass sie zu Fortschritten bei der Diagnose und Therapie von Herzinsuffizienz führen.

Im Jahr 2006 sind nach Angaben des Statistischen Bundesamtes über 47.000 Menschen in Deutschland an Herzschwäche gestorben. Damit liegt diese Erkrankung nach der Verengung der Blutgefäße im Herzen (ischämische Herzkrankheit) und dem Herzinfarkt auf Platz drei der häufigsten Todesursachen.

Meist entwickelt sich die Herzinsuffizienz über einen längeren Zeitraum und tritt beim Menschen erst im Alter auf. Das Herz kann dann nicht mehr genug Blut in den Körper pumpen. Der Herzmuskel vergrößert sich, um diesen Mangel auszugleichen. Häufig kommt es vor, dass das Herz die erhöhte Pumpleistung nicht mehr schafft und es zum Herzstillstand kommt. Ein Hauptrisikofaktor ist dabei Bluthochdruck. „Dennoch führt Bluthochdruck nicht bei allen Patienten zu einer Herzschwäche“, erläutert Dr. Monti, Kliniker an der Charité, das Phänomen. „Bluthochdruck verursacht eine Vorschädigung des Herzens und erhöht lediglich das Risiko an Herzschwäche zu erkranken. Ein weiterer Faktor muss eine Rolle spielen.“

Es gibt einen Rattenstamm (SHRSP), deren Ratten zwar unter Bluthochdruck leiden, aber keine Herzschwäche ausbilden. Bei Ratten eines zweiten Stammes (SHHF) hingegen tritt die Herzschwäche als Folge des Bluthochdrucks auf. Ein Vergleich beider Stämme ergab, dass SHHF-Ratten bestimmte genetische Variationen besitzen, die den SHRSP-Ratten, die nicht an Herzschwäche erkranken, fehlen. Wissenschaftler nennen diese Variationen kurz SNPs (single nucleotide polymorphisms) – einzelne DNA-Bausteine, die in einem Gen, das die Bauanleitung von Enzymen enthält, verändert sind. „Die SNPs in dem Gen Ephx2 führen in den SHHF-Ratten zu einer vermehrten Produktion des Enzyms Epoxidhydrolase“, erklärt Prof. Hübner, Genomforscher am MDC.

Abbau rettender Substanzen
Im gesunden Körper baut die Epoxidhydrolase körpereigene Substanzen (Epoxide) ab, die in Gefahrensituationen das Herz schützen. Tritt wie bei Bluthochdruck eine Überlastung des Herzens auf, blockiert der Körper das Enzym und die Epoxide können ihre unterstützende Wirkung entfalten. „Die von uns beobachtete Genvariation verhindert jedoch die Blockade des Enzyms“, führt Prof. Hübner weiter aus. Durch die Variation ist die Epoxidhydrolase auch bei Überlastungen des Herzens aktiv und baut fatalerweise die helfenden Epoxide ab. „Die Selbsthilfe des Körpers fällt damit weg“, sagt er. Ohne Epoxide kann jetzt bei Bluthochdruck eine Herzschwäche entstehen.
Dr. Monti: Noch ein weiter Weg bis zur Umsetzung in die Klinik
Die Epoxidhydrolase stand schon lange im Verdacht, eine Rolle bei der Entstehung der Herzinsuffizienz zu spielen. „Doch ein Kandidatengen ist noch kein Beweis“, sagt Prof. Luft, einer der Koautoren der Publikation. Es hat mehr als vier Jahre gedauert, bis die Forscher das dazugehörige Gen identifizieren konnten. Kliniker wie Forscher hoffen jetzt auf die Entwicklung neuer Diagnose- und Therapiemöglichkeiten. „Erste Tests mit Epoxidhydrolase-Hemmern werden an Tieren bereits durchgeführt“, so Dr. Monti. „Der Weg in den Klinikalltag ist jedoch noch lang.“
*Soluble epoxide hydrolase is a susceptibility gene for heart failure in a rat model of human disease
Jan Monti1,2,9, Judith Fischer1,9, Svetlana Paskas1, Matthias Heinig1,3, Herbert Schulz1, Claudia Gösele1,
Arnd Heuser1,2, Robert Fischer1,2, Cosima Schmidt1, Alexander Schirdewan2, Volkmar Gross1,
Oliver Hummel1, Henrike Maatz1, Giannino Patone1, Kathrin Saar1, Martin Vingron3, Steven M Weldon4,
Klaus Lindpaintner5, Bruce D Hammock6, Klaus Rohde1, Rainer Dietz1,2, Stuart A Cook7,

Wolf-Hagen Schunck1, Friedrich C Luft1,8 & Norbert Hubner1

1Max-Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany. 2Department of Clinical and Molecular Cardiology, Franz-Volhard Clinic, HELIOS, Charite´ -Universitätsmedizin Berlin, Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin, Germany. 3Department of Bioinformatics, Max-Planck-Institute for Molecular Genetics, Ihnestraße 63-73, 14195 Berlin, Germany. 4Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., 900 Ridgebury Road, Ridgefield, Connecticut 06877-0368, USA. 5F. Hoffmann-La Roche, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland. 6Departments of Entomology and Nutrition and Cancer Research Center, University of California at Davis, One Shields Avenue, Davis, California 95616-8584, USA. 7MRC Clinical Sciences Centre, Faculty of Medicine, Imperial College London, South Kensington Campus, London SW7 2AZ, UK. 8Department of Nephrology/Hypertension, Franz-Volhard Clinic, HELIOS, Charité -Universitätsmedizin Berlin, Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin, Germany. 9These authors contributed equally to this work.

Barbara Bachtler
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