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Vitamin-B12-Mangel: den Ursachen auf der Spur

27.08.2012
Vitamin B12 ist lebenswichtig. Nun ist es Forschenden vom Kinderspital Zürich und von der Universität Zürich mit einem Team aus Kanada, Deutschland und den Vereinigten Staaten gelungen, die Ursache eines erblich bedingten Vitamin-B12-Mangels zu entschlüsseln. Sie haben ein wichtiges Gen entdeckt, das bestimmt, ob Vitamin B12 ins Zellinnere gelangt. Ihre Entdeckung ermöglicht die Diagnose und Therapie dieser erblich bedingten Stoffwechselkrankheit.

Vitamin B12 ist lebenswichtig für die Zellteilung, die Herstellung von roten Blutkörperchen und die Funktion des Nervensystems. Der menschliche Körper kann das Vitamin selbst nicht produzieren, sondern muss es sich durch tierische Eiweisse zuführen. Bisher war bekannt, dass das Vitamin auf seinem Weg in die Zelle, zuerst von kleinen Membranbläschen, so genannten Lysosomen, aufgenommen wird.

Von dort gelangt es mit Hilfe des vom gleichen Forschungsteam vor drei Jahren entdeckten Transport-Eiweisses CblF ins Zellinnere. Nun zeigen die Forschenden, dass für diesen Schritt gar ein zweites Transport-Eiweiss notwendig ist. Sie belegen somit eine weitere Ursache des vererbbaren Vitamin-B12-Mangels.

Genmutation verhindert Transport von Vitamin B12
Die Wissenschaftler in der Schweiz und in Kanada untersuchten je einen Patienten mit Symptomen des CbIF-Gendefekts, jedoch ohne Defekt an diesem Gen. Mit verschiedenen Methoden, u.a. mit der Sequenzierung aller codierenden Abschnitte der Erbinformation, konnten sie bei beiden Patienten je zwei Mutationen im gleichen Gen identifizieren.

Das betroffene Gen kodiert das Eiweiss ABCD4, das bisher als ABC-Transporter in anderen Zellorganellen bekannt war; allerdings mit unzureichend geklärter Funktion. Dass es sich dabei um einen Vitamin-B12-Transporter handelt, hat sich jetzt gezeigt: «Wir konnten ABCD4 in den Lysosomen menschlicher Hautzellen nachweisen, und zwar direkt neben dem bereits entdeckten CblF-Eiweiss», erklärt Matthias Baumgartner, Professor für Stoffwechselkrankheiten am Kinderspital Zürich. Indem die Forschenden den Zellen der Patienten intaktes ABCD4-Eiweiss zufügten, reanimierten sie den Vitamin-B12-Transport und glichen den Gendefekt aus.

«Wir entdeckten zudem, dass eine gezielte Veränderung der ATP-Bindungsstelle im ABCD4 zu einem Funktionsverlust führt», so Baumgartner. Fazit: Das ABCD4-Eiweis ist zusammen mit dem CblF-Eiweiss für das Ausschleusen von Vitamin B12 aus den Lysosomen ins Zellinnere verantwortlich, wobei die Spaltung von ATP involviert ist. Und Baumgartner schlussfolgert: «Die gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen die Diagnose und Therapie dieses erblich bedingten Vitamin-B12-Mangels.»

Der Schweizerische Nationalfonds (SNF), das Canadian Institutes of Health Research sowie die Deutsche Forschungsgemeinschaft haben diese Arbeit unterstützt.

Literatur:
David Coelho, Jaeseung C. Kim, Isabelle R. Miousse, Stephen Fung, Marcel du Moulin, Insa Buers, Terttu Suormala, Patricie Burda, Michele Frapolli, Martin Stucki, Peter Nürnberg, Holger Thiele, Horst Robenek, Wolfgang Höhne, Nicola Longo, Marzia Pasquali, Eugen Mengel, David Watkins, Eric A. Shoubridge, Jacek Majewski, David S. Rosenblatt, Brian Fowler, Frank Rutsch, Matthias R. Baumgartner. Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism. Nature Genetics. 26 August, 2012. Doi: 10.1038/ng.2386
Kontakt:
Prof. Dr. med. Matthias Baumgartner
Abteilung für Stoffwechselkrankheiten
Kinderspital Zürich
Tel. +41 44 266 77 22
E-Mail: matthias.baumgartner@kispi.uzh.ch

Nathalie Huber | Universität Zürich
Weitere Informationen:
http://www.uzh.ch

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