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Krebsforschung - Was Tumorzellen mobil macht

01.11.2013
Bösartige Tumore breiten sich im Körper aus, indem sie Metastasen bilden. LMU-Wissenschaftler identifizierten nun einen für die Metastasierung von Dickdarmkrebs entscheidenden Faktor – möglicherweise ein neuer Ansatzpunkt für Therapien.

Das zentrale Regulatorprotein c-MYC steuert als sogenannter „Master Switch“ die Aktivität von Hunderten von Genen, darunter auch solche, die Zellwachstum und Zellteilung regulieren. Gerät seine Funktion außer Kontrolle, kann es zu Krebs kommen: Bei der Mehrzahl aller Tumoren ist c-MYC aufgrund von Mutationen überaktiv.

Auch bei der Metastasierung, also der Ausbreitung der Krebszellen im Körper, spielt c-MYC eine entscheidende Rolle, da es die sogenannte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) reguliert. Das heißt, übermäßig aktives c-MYC verwandelt lokal wachsende, nicht-invasive Oberflächenzellen in aggressive Zellen mit metastatischem Potenzial, die in andere Gewebe eindringen können.

„Wir haben nun am Beispiel von Dickdarmkrebs untersucht, ob das Protein ZNF281, dessen Interaktion mit c-MYC wir bereits in einer früheren Studie nachweisen konnten, bei der Metastasierung eine Rolle spielt“, sagt Professor Heiko Hermeking vom Pathologischen Institut der LMU, der mit seiner Gruppe die molekularen Grundlagen der Entstehung von Tumoren untersucht.

Da über die Steuerung des ZNF281-Gens bisher nicht viel bekannt war, analysierten die Wissenschaftler den regulatorischen Bereich im ZNF281-Gen, den sogenannten Promotor. Aus den sich daraus ergebenden Untersuchungen konnten sie ableiten, dass ZNF281 eine zentrale Komponente in einem komplexen Netzwerk ist, das die Ausbreitung von Tumoren im Körper maßgeblich beeinflusst.

„Der ZNF281-Promotor besitzt mehrere Bindungsstellen für das Protein SNAIL, das an der durch c-MYC vermittelten EMT entscheidend beteiligt ist. Wir konnten zeigen, dass SNAIL sein metastatisches Potenzial über die Bindung an das ZNF281-Gen entfaltet“, sagt Hermeking. Zudem konnten die Wissenschaftler zeigen, dass ZNF281 selbst SNAIL aktiviert und damit eine positive Rückkopplung in Gang setzt. Zusätzlich reguliert ZNF281 weitere Gene, durch die es die EMT auch ohne den Umweg über SNAIL direkt aktivieren kann und es verleiht metastasierenden Tumorzellen die Fähigkeit, in fremdem Gewebe neue Tumorzellen zu bilden.

Keine Metastasierung ohne ZNF281

Gebremst wird die Aktivität von ZNF281 durch ein extrem kurzes RNA Molekül, die MikroRNA miR-34a, deren Produktion selbst aber wiederum durch SNAIL inhibiert wird. Schon länger ist aus Arbeiten von Hermekings Gruppe bekannt, dass miR-34a durch den Tumorsuppressor p53 induziert wird und einen Schutzmechanismus zur Unterdrückung von EMT und somit Metastasierung repräsentiert. SNAIL vermittelt somit die Metastasierung, indem es ZNF281 direkt aktiviert und den ZNF281-Inhibitor miR-34a unterdrückt. Derartige doppelte Regulationen bezeichnet man als „Feed-Forward“ Rückkopplung.

Weitere Untersuchungen der Wissenschaftler unterstrichen die zentrale Rolle von ZNF281 für die Metastasierung, indem sie zeigten, dass ohne dieses Protein keine Metastasierung von Dickdarmkarzinomzellen in die Lungen von Mäusen erfolgt. „Da die Inhibition von ZNF281 zumindest in Mäusen Metastasen verhindert hat, ist eine gegen ZNF281 gerichtete Therapie mit dem Ziel denkbar, Metastasen zu verhindern oder vorhandene zu eliminieren“, verdeutlicht Hermeking das therapeutische Potenzial von ZNF281. „Zudem könnte der Nachweis des ZNF281-Proteins in Primärtumoren in Zukunft prognostisch genutzt werden, um das Risiko für die Bildung von Metastasen nach Entfernung des Primärtumors einzuschätzen“. In Zukunft soll die weitere Erforschung der molekularen Mechanismen von ZNF281 die Wissenschaftler dem Ziel einer therapeutischen Nutzung von ZNF281 näher bringen.
Die Forschungsarbeiten wurden aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.
(The EMBO Journal, advance online publication, 2013)
göd
Publikation:
SNAIL and miR-34a feed-forward regulation of ZNF281/ZBP99 promotes epithelial-mesenchymal-transition

Stefanie Hahn, Rene Jackstadt, Helge Siemens, Sabine Hünten and Heiko Hermeking

Kontakt:
Prof. Heiko Hermeking
Experimentelle und Molekulare Pathologie
Pathologisches Institut
Ludwig-Maximilians-Universität München
Thalkirchner Str. 36
D-80337 München
e-mail: heiko.hermeking@med.uni-muenchen.de
Web: www.pathologie.med.uni-muenchen.de/020wissenschaft/009ag_hermeking/index.html

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

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