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Gen-Therapie kann Restenose bei Herzpatienten verhindern

31.01.2011
Schon früh im Gefäß die Weichen stellen
Erste Gen-Therapiestudie am Klinikum der RUB abgeschlossen

Bochumer Kardiologen haben zusammen mit Kollegen aus den Herzzentren Hannover, Bad Nauheim, Mainz und Frankfurt eine erste Gen-Therapiestudie zur Vorbeugung erneuter Gefäßverschlüsse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit abgeschlossen.

Mit einem speziellen Katheder pressten sie nach der Öffnung des verengten Gefäßes ein Genprodukt in die Gefäßwand, das den genetischen Bauplan für ein Enzym enthält, welches vor Ort Stickstoffmonoxid (NO) bildet. NO verhindert den Wiederverschluss des Gefäßes.

Die Anwendung des Genprodukts gelang bei allen 30 Patienten, damit verbundene Komplikationen wurden über sechs Monate nicht beobachtet. Die Forscher berichten in der Online-Ausgabe des Journals „Human Gene Therapy“.

Zwickmühle zwischen Schutz und Risiken

Bei der Koronargefäß-Angioplastie (Perkutane transluminale coronare Angioplastie, PTCA) werden Engstellen (Stenosen) in den Herzkranzgefäßen durch einen Katheter wieder aufgedehnt. Schon nach den ersten Behandlungen dieser Art Anfang der 1980er Jahre fiel auf, dass sich bei vielen so behandelten Patienten die Gefäße an derselben Stelle wieder verengten: Bis zu 60 Prozent der Patienten waren von solchen Restenosen betroffen. Durch den Einsatz von Gefäßstützen (Stents) sank die Häufigkeit auf unter 30 Prozent; dank medikamentenbeschichteter Stents liegt sie heute bei rund 10 Prozent.

Die dafür genutzten Medikamente wirken antiproliferativ, d.h. sie mindern das Zell- und Gewebewachstum nach der unvermeidlichen Verletzung des Gefäßes bei der Aufdehnung. Allerdings behindern sie auch sinnvolle Reparaturmechanismen. So hindern sie zum Beispiel gefäßauskleidende Endothelzellen daran, die Gefäßwand und den Stent zu besiedeln. Ohne „Endothelzellschutz“ bedeuten die Stents allerdings eine Gefahr. Um den akuten Stentverschluss zu verhindern, müssen die Patienten bis zu ein Jahr lang gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, die wiederum Blutungsrisiken bedeuten. „Aus dieser ‚Zwickmühle‘ schien lange Zeit kein Weg hinauszuführen“, erklärt Prof. Dr. Andreas Mügge, Direktor der RUB-Kardiologie im St. Josef Hospital und im Bergmannsheil.

NO schützt vor Gefäßverschluss

Endothelzellen kleiden die Blutgefäße von innen aus und schützen vor einem thrombotischen Verschluss, weil sie unter anderem Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen. Das dazu notwendige Enzym ist die NO-Synthase. NO hemmt die Anheftung und Verklumpung von zirkulierenden Blutplättchen. Es ist sehr kurzlebig und kann als Medikament nicht in ausreichender Konzentration verabreicht werden. „Die Idee der Studie war, den Bauplan für die NO-Synthase während der PTCA in Zellen der Gefäßwand einzuschleusen, so dass sie über längere Zeit vor Ort NO freisetzen“, so Prof. Mügge. NO ist noch dazu an einer Reihe weiterer günstiger Effekte beteiligt. Es verhindert etwa die Anheftung von Entzündungszellen an der Gefäßwand, wirkt selbst antiproliferativ für bestimmte Bindegewebszellen und glatte Muskelzellen, stimuliert aber die Besiedlung mit Endothelzellen. Es gibt viele Hinweise, dass NO Gefäßverschlüssen entgegenwirkt und somit auch die Entwicklung von Restenosen hemmt.

Massenhafte Produktion vor Ort

NO-Synthase kommt in Körperzellen in verschiedenen Formen vor. Für die Studie wählten die Forscher die sog. induzierbare NO-Synthase (iNOS), die, einmal „angeschaltet“, große Mengen NO produzieren kann. Das menschliche Gen für iNOS wurde mit einem Lipid-Komplex ummantelt, und 0,5 bis 10 g des fertigen Gen-Produkts mit einem Spezialkatheter während der PTCA mit Druck in die Gefäßwand injiziert. Voruntersuchungen hatten gezeigt, dass Zellen der Gefäßwand dadurch das iNOS-Gen aufnehmen und es offensichtlich auch in benachbarte Zellen eindringt. Das iNOS-Gen führt dann zur Herstellung der Synthase in den Zellen und letztlich zu einer massenhaften lokalen Produktion von NO. „NO wird dann über mehrere Tage, möglicherweise über Wochen produziert“, erklärt Prof Mügge. „In diesem frühen Zeitraum wird offensichtlich zellulär die ‚Weiche‘ gestellt, ob sich später wieder eine Engstelle im Gefäß bildet oder nicht.“

Instrumentarium ergänzen

Die Machbarkeitsstudie belegt, dass die Methode beim Patienten grundsätzlich anwendbar ist. „Sowohl die Fallzahl als auch der bisherige Beobachtungszeitraum von sechs Monaten reichen natürlich nicht aus, um einen klinischen Nutzen hinsichtlich der Rate von Restenosen zu belegen“, so Prof. Mügge. Gedacht ist das Wirkprinzip zur Implementierung in medikamentenbeschichtete Ballons oder Stents, um das Instrumentarium zur Vermeidung von Restenosen ohne erhöhtes Risiko für thrombotische oder Blutungskomplikationen weiter zu entwickeln.

Titelaufnahme

v. d. Leyen H, Mügge A, Hanefeld C, Hamm CW, Rau M, Rupprecht HJ, Zeiher AM, Fichtlscherer S: A prospective, single-blind, multicenter, dose escalation study of intracoronary iNOS lipoplex (CAR-MP583) gene therapy for the prevention of restenosis in patients with de novo or restenotic coronary artery lesion (REGENT I Extension). Human Gene Therapy 2011; 22, epub ahead, doi:10.1089/hum.2010.161

Weitere Informationen

Prof. Dr. med. Andreas Mügge, Medizinische Klinik II der Ruhr-Universität, St. Josef-Hospital/Bergmannsheil, Tel. 0234/509-1, E-Mail: andreas.muegge@rub.de

Redaktion: Meike Drießen

Dr. Josef König | idw
Weitere Informationen:
http://www.ruhr-uni-bochum.de/

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