Tumorschmerzen – Forschung für neue Therapieansätze

In einem von der Wilhelm Sander Stiftung geförderten Projekt analysiert das Forscherteam um Prof. Irmgard Tegeder und Prof. Jörn Lötsch die Bedeutung des Enzyms, GTP Cyclohydrolase, für die Manifestation für Tumorschmerzen. Durch die geplanten Untersuchungen soll geklärt werden, ob eine Modifikation der Aktivität dieses Enzyms zu neuen therapeutische Möglichkeiten führen kann.

Tumorschmerzen entstehen durch Infiltration, Kompression und Destruktion gesunden Gewebes. Insbesondere bei Schädigung von Nerven und Knochenmetastasen treten schwer behandelbare chronische Schmerzen auf, die die Lebensqualität betroffener Patienten erheblich beeinträchtigen.

Um mögliche neue Therapieansätze zu finden, haben wir untersucht, welche Gene nach einer Schädigung des Ischiasnerven in Dorsalganglien und Rückenmark der Ratte verstärkt oder vermindert gebildet werden. Unter zahlreichen Genen stach dabei eine Enzymkaskade besonders hervor, bei der mehrere hintereinander geschaltete Enzyme verstärkt gebildet wurden. Diese Enzymkaskade beginnt mit der GTP Cyclohydrolase und führt zur Bildung von Tetrahydrobiopterin (BH4).

BH4 ist ein Enzym-Hilfsfaktor, der für die Bildung von Botenstoffen des Nervensystems und Stickstoffmonoxid essentiell ist. Eine übermäßige Produktion von BH4 trägt jedoch zur Schmerzentwicklung bei. Die direkte Injektion von BH4 löst bei Nagern Schmerz-ähnliches Verhalten aus, dagegen führt die Normalisierung der BH4-Produktion zu wesentlicher Schmerzreduktion in verschiedenen neuropathischen und entzündlichen Schmerzmodellen.

Beim Menschen gibt es genetische Varianten des Gens, das für die GTP Cyclohydrolase (GCH1) kodiert. Eine bestimmte GCH1 Variante, die bei 2.5% der Menschen auf beiden Chromosomen und bei 25% der Menschen auf einem Chromosom vorkommt, vermindert chronische neuropathische Schwerden bei Bandscheibenleiden, und reduziert ebenfalls die Schmerzempfindlichkeit bei gesunden Freiwilligen in verschiedenen experimentellen Schmerztests. Träger dieser schmerzprotektiven Genvariante zeigen nach Stimulation im Vergleich zu Nicht-Trägern keine überschießende BH4 Produktion. Die physiologische Produktion ist dagegen normal, so dass mit dieser genetischen Variante keine Krankheitssymptome verbunden sind.

In einem Knochentumor-Modell bei der Maus untersuchen Prof. Tegeder und Prof. Lötsch nun die Rolle der GTP Cyclohydrolase und des Tetrahydrobiopterin für die Entstehung und Intensität von Tumorschmerzen sowie die molekularen Mechanismen, die bei dieser besonderen Schmerzform von Bedeutung sind.

Da eine Diagnose der GCH1 Variante beim Patienten helfen könnte, das individuelle Risiko für Tumorschmerzen einschätzen zu können, wird in Kooperation mit Frau Prof. Elke Jäger, Klinik für Onkologie und Hämatologie am Nordwestkrankernhaus Frankfurt am Main, untersucht, ob eine Assoziation zwischen GCH1 Varianten und Auftreten und Intensität der Tumorschmerzen besteht. Es könnte beispielsweise möglich sein, Patienten zu identifizieren, die aufgrund eines hohen individuellen Schmerzrisikos von frühzeitiger analgetischer Behandlung profitieren würden. Zudem scheint es denkbar, neue Analgetika zu entwickeln, die die Auswirkungen der genetischen GCH1 Variation nachahmen, d.h. bei schmerzhaftrer Stimulation eine exzessive BH4 Bildung in Nervenzellen verhindern, jedoch die physiologisch notwendige BH4 Produktion nicht beeinträchtigen.

Kontakt: Prof. Dr. Irmgard Tegeder, Frankfurt/M. und Jörn Lötsch
Institut für Klinische Pharmakologie / ZAFES
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Frankfurt am Main
Tel. +49 (69) 6301 7621 Fax: +49 (69) 6301 7636
e-mal: tegeder@em.uni-frankfurt.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 185.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.