Was macht eine Zelle empfindlich gegenüber Schäden am Genom?

Zudem werden manchmal absichtlich solche DNA-Schäden durch Medikamente herbeigeführt, wie etwa in der Krebstherapie. Oft reagiert eine Zelle auf solche Schäden mit gezieltem Absterben in einer Art Freitod.

Dies tritt aber nicht zwingend ein, sondern die Empfindlichkeit der Zelle für DNA-Schäden kann durch diese selbst angepasst werden. Die dabei zugrundeliegenden Mechanismen sind aber noch schlecht charakterisiert. Wüssten wir mehr darüber, so könnten wir möglicherweise auch steuernd eingreifen, z. B. um Chemotherapien effizienter zu machen oder aber Nebenwirkungen zu mildern.

Die Arbeitsgruppe um den Göttinger Krebsforscher Matthias Dobbelstein untersucht nun, wie das zelluläre Eiweißmolekül Tip60 auf diese Empfindlichkeit Einfluss nehmen kann.

Jede unserer Zellen enthält die komplette Erbinformation unseres Körpers, und Teile dieser Informationen müssen permanent abgerufen werden, um die Lebensfunktionen zu erhalten. Gleichzeitig wird unsere Erbinformation, gespeichert als Desoxyribonukleinsäure (DNA), jedoch immer wieder geschädigt, so dass Teile der Information zerstört oder verändert werden könnten.

Dies kann schon dadurch geschehen, dass wir unsere Haut dem Sonnenlicht aussetzen, aber auch durch die Aufnahme verschimmelter Lebensmittel, und schließlich bei Therapien, die mit Absicht DNA-Schäden herbeiführen. Dies geschieht oft bei der Behandlung von Krebserkrankungen, weil Tumorzellen gegenüber solchen Schäden in vielen Fällen empfindlicher reagieren, als die meisten normalen Zellen. Wenn DNA-Schäden aber auf Dauer in der Zelle verbleiben, dann kann das zu genetischen Veränderungen der Zelle und damit zur Entstehung eines neuen Tumors führen.

Unser Körper ist den DNA-Schäden jedoch nicht hilflos ausgeliefert. Jede Zelle kann solche Schäden registrieren und dann entsprechend reagieren. Entweder die Zelle sorgt dafür, dass die DNA repariert wird. Vor allem bei umfangreicher Schädigung ist das jedoch nicht möglich. Dann wird in der Zelle eine Art Suizid herbeigeführt; Diese Mechanismen schützen vor Krebs. Auch der Zelltod kann für den Körper von Nutzen sein. Es ist besser, geschädigte Zellen zu verlieren, als durch genetisch veränderte Zellen einen Tumor entstehen zu lassen.

Wichtig ist dabei jedoch, dass nicht jede Zelle gleich empfindlich auf DNA-Schäden reagiert. Tumorzellen sind oft (aber nicht immer) besonders sensitiv und begehen den hier erwünschten Suizid, die sogenannte Apoptose. Auch normale Zellen unterscheiden sich je nach Gewebe in dieser Empfindlichkeit. Wir wissen aber nur sehr bruchstückhaft darüber bescheid, wie diese Sensitivität gesteuert wird, und ob wir sie vielleicht gezielt beeinflussen können.

Die Arbeitsgruppe um Matthias Dobbelstein hat in jüngster Zeit vor allem ein Eiweißmolekül mit dem Namen Tip60 als Regulator der Empfindlichkeit für DNA-Schäden charakterisiert. Tip60 scheint nach diesen Daten seinen Einfluss abhängig von der Art der DNA-Schäden auszuüben. Im Fall der ultravioletten Bestrahlung fungiert Tip60 als ein Signalmolekül, das positiv zum Zelltod beiträgt. Dabei scheint es schon an den ersten Schritten beteiligt zu sein, die die Reaktion der Zelle auf UV-Bestrahlung herbeiführen. Andererseits wirkt Tip60 bei der Behandlung mit bestimmten Chemotherapeutika umgekehrt: Hier blockiert es einen Transkriptionsfaktor mit dem Namen E2F1 und verhindert so den Zelltod. Mit Hilfe der Wilhelm Sander-Stiftung kann jetzt untersucht werden, welche Mechanismen diese Wirkungen von Tip60 ermöglichen. Erste Hinweise ergaben bereits, dass Tip60 schon ganz am Anfang der Signalkaskade seine Wirkung entfaltet und schon für die Aktivierung der ersten Phosphat-Übertragungen nach DNA Schäden benötigt wird. Möglicherweise kann so eine zentrale Schaltstelle identifiziert werden, die die Antwort der Zelle auf DNA-Schäden steuert.

Kontakt: Prof. Dr. med. Matthias Dobbelstein, Göttingen
e-mail: mdobbel@gwdg.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 170.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.