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Schalter umlegen, Tumorentwicklung stoppen

22.06.2017

Freiburger Forscher zeigen, wie ein Protein die unkontrollierte Ausbreitung von Abwehrzellen verhindert

Das menschliche Immunsystem besteht aus Millionen von einzelnen Zellen, die täglich im Knochenmark aus Vorläuferzellen produziert werden. Während ihrer Entwicklung expandieren die Immunzellen und differenzieren sich dann zu reifen Lymphozyten – Abwehrzellen, die Fremdstoffe erkennen und beseitigen. Abwechselnde Phasen zwischen Vermehrung und Differenzierung gibt es auch bei der Reifung der B-Lymphozyten, die in der Lage sind, Antikörper zu bilden.


Expandierende B-Zell Tumore.

Bild: Michael Reth


Grafik: Michael Reth

Wie der Schalter, der den Wechsel zwischen beiden Phasen steuert, bei B-Lymphozyten funktioniert, haben Forscherinnen und Forscher im Labor von Prof. Dr. Michael Reth nun ein Stück weiter aufgeklärt – und damit neue Erkenntnisse zur Entstehung und möglichen Therapie der häufigsten Tumorart bei Kindern gewonnen. Das Team hat die Studie im Fachjournal „Nature Immunology“ veröffentlicht.

Indem der Schalter den Wechsel zwischen den beiden Phasen kontrolliert, begrenzt er die Expansionsphase der Vorläuferzellen, der so genannten prä-B Zellen. Können sich diese unbegrenzt vermehren, kann dies zu prä-B Zell Leukämien führen. Die Forscher haben gezeigt, dass der Schalter aus einem Komplex mit zwei Komponenten besteht: dem Adaptorprotein B-Zell Translokationsgen 2 (BTG2) und der Protein Arginin Methyltransferase1 (PRMT1).

„Wir haben herausgefunden, dass BTG2 in differenzierenden Vorläuferzellen hochreguliert wird“, erklärt Dr. Elmar Dolezal, der Erstautor der Publikation. „Wenn wir die Produktion von BTG2 in prä-B Zellen auslösen, wird deren Vermehrung sofort angehalten.“ Wie der BTG2/PRMT1 Komplex die Expansion der prä-B Zellen stoppt, hat Dr. David Medgyesi gezeigt: Nachdem es BTG2 gebunden hat, methyliert PRMT1 das Protein CDK4 und verhindert dadurch dessen Funktion im Zellzyklus und die weitere Vermehrung der Zellen.

Interessanterweise haben viele Tumorzellen das BTG2 Gen verloren oder ruhiggestellt. So findet es sich beispielsweise kaum in den Tumoren der B-Zell akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL), der häufigsten Tumorart bei Kindern. Die Autorinnen und Autoren der Studie haben am Mausmodell gezeigt, dass die Wiedereinführung von BTG2 in solche B-ALL Tumorzellen die weitere Tumorentwicklung verhindert.

„Wir haben somit entdeckt, wie BTG2 als Tumorsuppressor in prä-B Zellen arbeitet. Dies führt zum besseren Verständnis und möglicherweise zur besseren Behandlung der B-ALL Tumorerkrankung", fasst Reth zusammen. „In Zukunft wird es wichtig sein, die genauen Expressions- und Regulationsmechanismen des BTG2 Gens zu ergründen und Wege zu finden, wie man BTG2 bei Patientinnen und Patienten in B-Zell Tumoren einführen und so die Expansion der Tumorzellen blockieren kann.“

Michael Reth ist Professor für Molekulare Immunologie an der Fakultät für Biologie, Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik und Sprecher des Exzellenzclusters BIOSS Centre for Biological Signalling Studies der Universität Freiburg. Die Arbeit wurde von der Max-Planck-Gesellschaft, der Deutschen Krebsgesellschaft und dem Sonderforschungsbereich SFB 746 „Funktionelle Spezifität durch Kopplung und Modifikation von Proteinen“ finanziert. Elmar Dolezal war Doktorand der Spemann Graduiertenschule für Biologie und Medizin der Universität Freiburg, David Madgyesi ist einer der Projektleiter in Michael Reths Labor.

Originalveröffentlichung:
Elmar Dolezal, Simona Infantino, Friedel Drepper, Theresa Börsig, Aparajita Singh, Thomas Wossning, Gina J. Fiala, Susana Minguet, Bettina Warscheid, David M. Tarlinton, Hassan Jumaa, David Medgyesi & Michael Reth (2017): The BTG2-PRMT1 module limits pre-B cell expansion by regulating the CDK4-Cyclin-D3 complex. In: Nature Immunology. doi:10.1038/ni.3774

Kontakt:
Prof. Dr. Michael Reth
E-Mail: BIOSS Centre for Biological Signalling Studies
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Tel.: 0761/203-97374
E-Mail: michael.reth@bioss.uni-freiburg.de

Weitere Informationen:

https://www.pr.uni-freiburg.de/pm/2017/schalter-umlegen-tumorentwicklung-stoppen...

Rudolf-Werner Dreier |

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