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Neurobiologie - Komplexes Netzwerk stabilisiert neuronales Zellschicksal im Gehirn

14.08.2013
Neuronale Vorläuferzellen können sich im erwachsenen Gehirn in verschiedene Zelltypen differenzieren – in neue Nervenzellen, aber auch in Gliazellen. Eine neue Studie entschlüsselt, welche Faktoren das neuronale Zellschicksal bestimmen.

Die Bildung von Nervenzellen ist bei Säugern, inklusive des Menschen, überwiegend auf die Entwicklung beschränkt, und findet nur in wenigen Regionen des Vorderhirns im Erwachsenenstadium statt. Der Regelfall im erwachsenen Gehirn ist die Bildung von Gliazellen.

Tatsächlich bilden selbst Stammzellen, die zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen transplantiert wurden, meist Gliazellen anstatt die gewünschten Nervenzellen. Daher bieten die wenigen Regionen adulter Neurogenese die Möglichkeit, zu untersuchen, welche Mechanismen es diesen Zellen erlauben, auch im erwachsenen Gehirn noch Nervenzellen zu bilden. Inwieweit die Bildung von neuen Nervenzellen im erwachsenen Gehirn spezielle Mechanismen erfordert, und welches diese sind, war bislang unbekannt.

Wie wird bestimmt, dass Nervenzellen anstatt Gliazellen gebildet werden? „Sowohl im sich entwickelnden als auch im erwachsenen Gehirn wurden inzwischen zahlreiche sogenannte Transkriptionsfaktoren identifiziert, die an der Neurogenese beteiligt sind“, sagt Professor Magdalena Götz, Lehrstuhlinhaberin am Physiologischen Institut der LMU und Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München. „Darüber, wie die endgültige Differenzierung der Vorläuferzellen auf der molekularen Ebene programmiert wird, und ob bestimmte Stabilisierungsmechanimsen im erwachsenen Gehirn benötigt werden, ist aber noch nichts bekannt“.

Einen Schlüsselmechanismus in diesem Prozess konnte ein Wissenschaftlerteam um Götz nun aufklären, indem sie nach Interaktionspartnern des Transkriptionsfaktors Pax6 suchten, der sowohl bei der Gehirnentwicklung als auch bei der adulten Neurogenese eine wichtige Rolle spielt. „Wir konnten nun zeigen, dass Pax6 mit dem sogenannten BAF Komplex, interagiert, der die Chromatinstruktur verändern kann, – und dass diese Interaktion das Schicksal der neuronalen Vorläuferzellen bestimmt“, sagt Dr. Jovica Ninkovic, der Erstautor der Studie.

Durch diese Interaktion kann die Chromatinstruktur so verändert werden, dass bestimmte Zielgene, die die neuronale Differenzierung regulieren, zugänglich sind und aktiviert werden können. „Die Interaktion von Pax6 mit BAF aktiviert ein Netzwerk von drei sich gegenseitig positiv regulierenden Transkriptionsfaktoren. Dieses Netzwerk sorgt dafür, dass die für die neuronale Differenzierung notwendigen Gene verstärkt werden und das neuronale Zellschicksal selbst in einer Umgebung, in welcher ansonsten nur Gliazellen gebildet werden, stabilisiert werden kann“, sagt Ninkovic. Funktionieren entweder Pax6 oder BAF nicht, dann entstehen – je nach Umgebung – verschiedene Arten von Gliazellen anstelle von Nervenzellen.

Interessanterweise ist dieses Verstärkungsnetzwerk von Transkriptionsfaktoren, welches durch Pax6 in Zusammenarbeit mit dem Chromatinremodellierungskomplex angeschaltet wird, für die Bildung von Nervenzellen während der Entwicklung des Gehirns nicht notwendig, da zu diesem Zeitpunkt die Bildung von Gliazellen nicht vorrangig ist, und keine speziellen Netzwerke für die Stabilisierung des neuronalen Zellschicksales benötigt werden.

Mit ihren Ergebnissen weisen die Wissenschaftler also erstmals bestimmte molekulare Erfordernisse der Neurogenese im adulten Gehirn nach. „Damit könnte der Grundstein gelegt sein für neue therapeutische Möglichkeiten, etwa um bei neurodegenerativen Erkrankungen oder nach Verletzungen die Neubildung von Nervenzellen anzuregen und geschädigte Zellen zu ersetzen“, so Ninkovic.

(Cell Stem Cell 2013) göd

Publikation:
Essential role of BAF complex interacting with Pax6 in establishment of a core cross-regulatory neurogenic network
Jovica Ninkovic, Andrea Steiner-Mezzadri, Melanie Jawerka, Umut Akinci, Giacomo Masserdotti, Stefania Petricca, Judith Fischer, Alexander von Holst, Johanes Beckers, Chichung D. Lie, David Petrik, Erik Miller, Jiong Tang, Jiang Wu, Veronique Lefebvre, Jeroen Demmers, Amelia Eisch, Daniel Metzger, Gerald Crabtree, Martin Irmler, Raymond Poot and Magdalena Götz
Cell Stem Cell 2013
http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909%2813%2900310-X
Doi: 10.1016/j.stem.2013.07.002
Kontakt:
Prof. Dr. Magdalena Götz
Physiologisches Institut der LMU
Phone: +49-89-2180-75255
Fax: +49-89-2180-75216
E-Mail: magdalena.goetz@helmholtz-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/
http://www.genom.physiol.med.uni-muenchen.de/research_gr/goetz_group/index.html

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