Immunologie – Aktivierende Schnitte

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Pathogene und Fremdstoffe. Zellen dieses Immunsystems besitzen spezielle Rezeptoren, die körperfremde RNA – etwa aus Bakterien und Viren – erkennen und die Immunabwehr aktivieren. Auf welchen Mechanismen diese Erkennung beruht, war bisher allerdings unbekannt. Der LMU-Immunologe Professor Veit Hornung hat nun in Kooperation mit dem LMU-Chemiker Professor Thomas Carell gezeigt, dass für die Aktivierung eines wichtigen Rezeptors (TLR8) zwei bestimmte RNA-Abbauprodukte benötigt werden – und dass beide durch dasselbe Enzym (RNase T2) erzeugt werden. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im renommierten Fachmagazin Cell.

„Es gab bereits einige Hinweise, dass RNA nicht als Ganzes erkannt wird, sondern in kleinere Fragmente zerlegt werden muss, damit sie von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems wahrgenommen werden kann“, sagt Hornung. Deshalb schalteten die Wissenschaftler in einem Humanzellmodell gezielt verschiedene RNA-spaltende Enzyme aus. Anschließend untersuchten sie, wie sich dies auf die Aktivierung eines wichtigen Sensors für bakterielle RNA in menschlichen Immunzellen auswirkt. „Mit einem humanen Zellmodell zu arbeiten ist wichtig, weil dieser Rezeptor in der Maus beispielsweise anders funktioniert als beim Menschen“, sagt Wilhelm Greulich, Mitarbeiter von Veit Hornung und einer der Hauptautoren der Studie.

Dabei entdeckten die Wissenschaftler, dass RNase T2 eine zentrale Rolle bei der Fremderkennung spielt, denn ohne dieses Enzym reagierten die Zellen nicht mehr auf fremde RNA. Dieses RNA-spaltende Enzym ist stark konserviert, also im Lauf der Evolution weitgehend unverändert erhalten geblieben und in nahezu allen Lebewesen zu finden. Dies spricht nach Ansicht der Wissenschaftler dafür, dass es im Organismus wichtige Funktionen erfüllt und dass diese Art der Immunerkennung möglicherweise auch bei anderen Spezies eine Rolle spielt.

„Mithilfe massenspektrometrischer Analysen konnten wir genau feststellen, welche Produkte entstehen, wenn RNA durch RNase T2 abgebaut wird“, erläutert Mirko Wagner aus dem Team von Thomas Carell. So konnten die Forscher zeigen, dass das Enzym die RNA nicht beliebig spaltet, sondern eine Präferenz für bestimmte Sequenzen hat – und dass diese Präferenz dazu führt, dass genau die Art von Abbauprodukten entsteht, die der Rezeptor für seine Aktivierung benötigt: Uridin und ein Purin-terminiertes RNA-Fragment. „Im Prinzip besitzt der Rezeptor zwei verschiedene Taschen, die von den Abbauprodukten besetzt werden müssen“, erklärt Carell. Die erste Tasche wird dabei durch Uridin besetzt, das der eigentlichen Aktivierung des Rezeptors dient. Im physiologischen Kontext setzt die Aktivierung allerdings voraus, dass die zweite Tasche durch ein Purin-terminiertes RNA-Fragment besetzt wird, um die Bindung von Uridin zu ermöglichen. „Es handelt sich also um einen dualen Aktivierungsmechanismus und beide Mechanismen werden von T2 bedient“, sagt Hornung. „Wir vermuten, dass sich der Rezeptor im Laufe der Evolution genau an die Aktivitäten dieses Enzyms adaptiert hat.“

Prof. Dr. Veit Hornung
Genzentrum und Department Biochemie
Tel. +49 89 2180 71109
hornung@genzentrum.lmu.de
http://www.hornung.genzentrum.lmu.de/veit-hornung/

Prof. Dr. Thomas Carell
Department Chemie
Tel. +49 (0)89 2180-77750
Thomas.Carell@cup.uni-muenchen.de
http://www.carellgroup.de

Publikation:
TLR8 is a Sensor of RNase T2 Degradation Products
W. Greulich, M. Wagner, M. M. Gaidt, C. Stafford, Y. Cheng, A. Linder, T. Carell, V. Hornung
Cell 2019
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31222-X
DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.001