Neue Angriffsziele für CAR-T-Zelltherapie

Forscherteams der Abteilung für Klinische Pharmakologie des LMU Klinikums (im Bild: Prof. Sebastian Kobold (Mitte), Dr. Adrian Gottschlich und Ruth Grünmeier) und des Institute of AI for Health von Helmholtz Munich haben neue Angriffsziele für CAR-T-Zelltherapie gegen akute myeloische Leukämie entdeckt.
(c) LMU Klinikum

… gegen akute myeloische Leukämie durch KI-gestützte Analyse.

Interdisziplinäre Kooperation zwischen LMU und Helmholtz Munich wird von der Bayerischen Forschungsstiftung unterstützt.
Anders als andere Formen von Blutkrebs ist die akute myeloische Leukämie (AML) derzeit nicht mit der sogenannten CAR-T-Zell-Immuntherapie behandelbar. Der Grund: Es fehlen die spezifischen molekularen Ansatzpunkte, mit denen bestimmte Immunzellen gezielt AML-Zellen angreifen könnten – damit das Immunsystem den Krebs auch wirklich attackiert. Genau solche Ansatzpunkte haben die beiden Forscherteams von Professor Dr. Sebastian Kobold mit Dr. Adrian Gottschlich von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des LMU Klinikums und Dr. Carsten Marr mit Moritz Thomas aus dem Institute of AI for Health von Helmholtz Munich entdeckt. Die Ergebnisse wurden nun in der Fachzeitschrift Nature Biotechnology veröffentlicht.

Die AML – eine von mehreren Formen der Leukämie („Blutkrebs“) – ist eine tückische Erkrankung. Fünf Jahre nach der Erstdiagnose lebt nur noch ein Drittel der Erkrankten. Bis zu 85 Prozent der Patient:innen erscheinen nach einer intensiven Chemotherapie zwar wie geheilt. Allerdings kehrt bei mehr als der Hälfte von ihnen binnen ein bis zwei Jahren die Krankheit zurück, weil die Chemotherapie nicht alle Leukämie-Zellen zerstört hat. Bei einem Rückfall ist eine Stammzelltransplantation die letzte Chance für die Patient:innen. Aber selbst dann liegt die langfristige Überlebenswahrscheinlichkeit bei unter 20 Prozent. Innovative Behandlungsmöglichkeiten sind mithin dringend nötig.

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine innovative Therapie. CAR-T steht für „chimärer Antigenrezeptor in T-Zellen“. T-Zellen sind Zellen des Immunsystems. Ihren „normalen“ Angriffsversuchen entziehen sich die Krebszellen durch diverse molekulare Tricks. So erkennen T-Zellen ihre Gegner, die Krebszellen, gar nicht mehr. Im Zuge einer CAR-T-Zelltherapie werden den Patient:innen zunächst T-Zellen entnommen, die gentechnisch dann so bearbeitet werden, dass sie ein bestimmtes Eiweiß (CD19) auf ihrer Oberfläche produzieren. Wenn die CAR-T-Zellen in den Körper der Patienten gespritzt werden, sorgt CD19 dafür, dass die CAR-T-Zellen die Krebszellen des Patienten erkennen und zielgenau daran binden. Die Krebszellen sterben daraufhin ab.

Neue Angriffsziele

Die zugelassenen CAR-T-Zellen gegen CD19 eignen sich für die AML jedoch nicht, denn CD19 ist auf der Oberfläche der AML-Zellen (in der Regel) nicht vorhanden. Auch die klinischen Ergebnisse mit CAR-T-Zellen, die sich gegen andere Oberflächenmoleküle von AML-Zellen gerichtet haben, waren nach Angaben der Wissenschaftler bisher ernüchternd. Denn die CAR-T-Zellen waren nicht in der Lage, zwischen gesunden und den entarteten Zellen zu unterscheiden – mit entsprechend großen Nebenwirkungen.

Also haben sich der Mediziner Sebastian Kobold und der Physiker Carsten Marr zusammen mit Kolleg:innen des LMU Klinikums und des Institute of AI for Health von Helmholtz Munich auf die Suche nach alternativen Molekülen gemacht, die idealerweise ausschließlich auf der Oberfläche von AML-Zellen zu finden sind. Mit Hilfe umfangreicher bioinformatischer Analysen und der Integration von Expressionsdaten von mehr als einer halben Million einzelner Zellen kristallisierten sich aus 25.000 potenziellen Zelloberflächenmolekülen schließlich zwei Kandidaten heraus. Sie werden im Fachjargon CSF1R und CD86 genannt. „Eine solche Analyse wäre vor wenigen Jahren noch nicht möglich gewesen, da die entsprechenden Einzelzelldaten erst seit Kurzem existieren“, sagt Marr, der die KI-gestützte Klassifizierungs-Analyse im Rahmen der Studie bei Helmholtz Munich leitete.

Anschließend stellten die Forschenden im Labor des LMU Klinikums CAR-T-Zellen her, die sich gegen genau diese Moleküle richten. Die Zellen wurden dann an unterschiedlichen AML-Modellen getestet, unter anderem auch mit AML-Zellen aus Patient:innen. Ergebnis, so Kobold: „Diese CAR-T-Zellen sind einerseits wirksam gegen die AML, andererseits bekämpfen sie kaum gesunde Zellen.“

Die Studie zeigt auf eindrucksvolle Weise, wie die Synergie interdisziplinärer Forschungsgruppen zu Durchbrüchen in der Gesundheitsforschung führen kann, um Patient:innen bestmöglich zu behandeln. Das nächste Ziel der Forschenden: Sie wollen Verfahren zur GMP (Good manufacturing practice)-fähigen Herstellung dieser CAR-T-Zellen entwickeln, die dann auch in klinischen Studien mit AML-Patient:innen verwendet werden dürfen. Das soll im Rahmen des „Bayerischen Zelltherapie-Katalysators“ passieren, der von der Bayerischen Forschungsstiftung unterstützt wird. Die ersten Tests mit den Patient:innen erwartet Kobold in zwei bis drei Jahren.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. med. Sebastian Kobold
Abteilung für Klinische Pharmakologie
Medizinische Klinik IV
LMU Klinikum München
Tel: +49 89 4400-57300
E-Mail: sebastian.kobold@med.uni-muenchen.de

Dr. Carsten Marr
Direktor Institute of AI for Health
Helmholtz Zentrum München
Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
E-Mail: carsten.marr@helmholtz-muenchen.de

Originalpublikation:

Single-cell transcriptomic atlas-guided development of chimeric antigen receptor (CAR) T cells for the treatment of acute myeloid leukemia, Nature Biotechnology, 2023
DOI: 10.1038/s41587-023-01684-0

https://www.lmu-klinikum.de/aktuelles/pressemitteilungen/neue-angriffsziele-fur-car-t-zelltherapie-gegen-akute-myeloische-leukamie-durch-ki-gestutzte-analyse/cbf689a6dfbf13e4

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