Warum Wirkstoffe Rezeptoren manchmal potenzieren statt hemmen

Using a dedicated application technique and electrophysiological measurements, the researchers rapidly activated the glutamate receptors. The picture shows a setup for patch-clamp electrophysiology.
Credit: RUB, Marquard

Um bestimmte Gehirnkrankheiten gezielter und nebenwirkungsärmer zu behandeln, setzt die Forschung auf Medikamente, die ausschließlich bestimmte Subtypen von Rezeptoren für den Botenstoff Glutamat hemmen. Doch unter einigen Bedingungen entfalten solche Wirkstoffe eine gegenteilige Wirkung. Statt der gewünschten Hemmung der Rezeptoren wird ihre Aktivität potenziert. Über diese unerwarteten Effekte und ihre Gründe berichten Prof. Dr. Andreas Reiner und Stefan Pollok aus der Nachwuchsgruppe Zelluläre Neurobiologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) im Journal PNAS vom 30. September 2020.

Gesucht: zielgenauere Wirkstoffe

Glutamat ist der am häufigsten genutzte Botenstoff des Gehirns, um erregende Signale weiterzugeben. Die Rezeptoren für diesen Botenstoff sind ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung von Medikamenten, denn sie sind an vielen krankhaften Prozessen beteiligt. So spielen sie zum Beispiel eine Rolle bei Epilepsien, psychischen Störungen, Schlaganfall oder Hirntumoren.

„In diesen Fällen wäre es wünschenswert, die Aktivität der Glutamatrezeptoren zu verringern“, erklärt Andreas Reiner. Für diesen Zweck wurden sogenannte Antagonisten entwickelt: Wirkstoffe, die die Aktivierung der Glutamatrezeptoren hemmen. Viele dieser Antagonisten hemmen allerdings alle Subtypen der Glutamatrezeptoren und führen damit zu unerwünschten Effekten und zahlreichen Nebenwirkungen. Um dieses Problem zu umgehen, wird derzeit verstärkt nach Wirkstoffen gesucht, die nur an bestimmte Subtypen binden.

Wirkung der Substanzen direkt messen

In der aktuellen Arbeit untersuchten die Forscher die Wirkung solcher Antagonisten im Detail für ausgewählte Subtypen. Dazu verwendeten sie kultivierte Zellen, die nur einzelne Rezeptorsubtypen oder bestimmte Kombinationen enthalten. Mithilfe einer speziellen Applikationstechnik und elektrophysiologischer Messungen konnten die Forscher die schnelle Aktivierung der Glutamatrezeptoren, so wie sie an Synapsen im Gehirn erfolgt, nachbilden und damit den Einfluss der Antagonisten direkt messen.

Potenzierung statt Hemmung

„Dabei haben wir eine überraschende Beobachtung gemacht“, berichtet Stefan Pollok. „Für bestimmte Rezeptorkombinationen kam es zwar wie erwartet zu einer Reduktion der Aktvierung. Gleichzeitig wurde aber der natürliche Abschaltvorgang vermindert oder sogar ganz außer Kraft gesetzt.“ Im Ergebnis zeigte sich eine länger anhaltende und insgesamt stärkere Antwort als ohne den Antagonisten. Statt der gewünschten Hemmung war ein potenzierender Effekt zu beobachten.

In weiteren Experimenten konnte das Team die molekularen Mechanismen dieses Verhaltens genauer klären: Der potenzierende Effekt ist immer dann zu beobachten, wenn die Antagonisten an Rezeptoren binden, die aus verschiedenen Untereinheiten bestehen, und dabei nur auf einen Teil dieser Untereinheiten wirken.

„Solche sogenannten heteromeren Rezeptoren sind aber gerade für die Signalleitung im Zentralnervensystem von großer Bedeutung“, erklärt Andreas Reiner. Die Erkenntnisse sind damit zum einen für Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler bedeutsam, die selektive Antagonisten zunehmend nutzen, um die Funktion der verschiedenen Rezeptorsubtypen zu entschlüsseln. Zum anderen dürfte die Studie auch die Entwicklung neuer Therapeutika beeinflussen.

„Wir haben neue Einblicke in die Funktionsweise dieser faszinierenden Rezeptorklasse gewonnen“, so Andreas Reiner. Künftig will er auch die Wirkung weiterer Wirkstoffklassen untersuchen.

Förderung

Die Forschungsarbeiten wurden durch das Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen im Rahmen des NRW-Rückkehrprogramms gefördert.

Originalveröffentlichung

Stefan Pollok, Andreas Reiner: Subunit-selective iGluR antagonists can potentiate heteromeric receptor responses by blocking desensitization, in: PNAS, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2007471117, https://www.pnas.org/content/early/2020/09/29/2007471117

Pressekontakt

Prof. Dr. Andreas Reiner
Zelluläre Neurobiologie
Fakultät für Biologie und Biotechnologie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 24332
E-Mail: andreas.reiner@rub.de

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Andreas Reiner
Zelluläre Neurobiologie
Fakultät für Biologie und Biotechnologie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 24332
E-Mail: andreas.reiner@rub.de

Originalpublikation:

Stefan Pollok, Andreas Reiner: Subunit-selective iGluR antagonists can potentiate heteromeric receptor responses by blocking desensitization, in: PNAS, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2007471117, https://www.pnas.org/content/early/2020/09/29/2007471117

Weitere Informationen:

https://www.pnas.org/content/early/2020/09/29/2007471117 – Originalpaper

https://news.rub.de/wissenschaft/2020-10-01-neurobiologie-warum-wirkstoffe-rezeptoren-manchmal-potenzieren-statt-hemmen

Media Contact

Meike Drießen Dezernat Hochschulkommunikation
Ruhr-Universität Bochum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie

Der innovations-report bietet im Bereich der "Life Sciences" Berichte und Artikel über Anwendungen und wissenschaftliche Erkenntnisse der modernen Biologie, der Chemie und der Humanmedizin.

Unter anderem finden Sie Wissenswertes aus den Teilbereichen: Bakteriologie, Biochemie, Bionik, Bioinformatik, Biophysik, Biotechnologie, Genetik, Geobotanik, Humanbiologie, Meeresbiologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Zoologie, Bioanorganische Chemie, Mikrochemie und Umweltchemie.

Zurück zur Startseite

Kommentare (0)

Schreib Kommentar

Neueste Beiträge

Die ungewisse Zukunft der Ozeane

Studie analysiert die Reaktion von Planktongemeinschaften auf erhöhtes Kohlendioxid Marine Nahrungsnetze und biogeochemische Kreisläufe reagieren sehr empfindlich auf die Zunahme von Kohlendioxid (CO2) – jedoch sind die Auswirkungen weitaus komplexer…

Neues Standardwerkzeug für die Mikrobiologie

Land Thüringen fördert neues System zur Raman-Spektroskopie an der Universität Jena Zu erfahren, was passiert, wenn Mikroorganismen untereinander oder mit höher entwickelten Lebewesen interagieren, kann für Menschen sehr wertvoll sein….

Hoher Schutzstatus zweier neu entdeckter Salamanderarten in Ecuador wünschenswert

Zwei neue Salamanderarten gehören seit Anfang Oktober 2020 zur Fauna Ecuadors welche aufgrund der dort fortschreitenden Lebensraumzerstörung bereits bedroht sind. Der Fund ist einem internationalen Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern…

By continuing to use the site, you agree to the use of cookies. more information

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close