Schwierige Entscheidungen im Zellkern

A visualisation of the single-cell analysis of mouse embryonic stem cells, with each point representing an individual cell. Relative position indicates similarity in gene activity profile and colors the measurement time points.
Guido Pacini / MPI f. Mol. Genet.

Inaktivierung des X-Chromosoms ist dynamischer und komplexer als gedacht.

Weibliche Säugetiere schalten eines ihrer zwei X-Chromosomen ab. Wie die Zellen des frühen Embryos entscheiden, welches Chromosom abgeschaltet wird, ist immer noch rätselhaft. Die Sequenzierung und Analyse von einzelnen Zellen verrät nun mehr über die Anfangsphase dieses Vorgangs. Offenbar können beide Chromosomen zunächst gehemmt und dann erneut aktiviert werden, bis nur einer als „Sieger“ hervorgeht.

Wie langweilig wäre das Leben doch, würden wir uns über Ableger vermehren, wie Einzeller in der Mitte teilen oder nach Art der Blattläuse genetisch identische Kopien von uns selbst gebären. „Sexuelle Fortpflanzung macht nicht nur unser Dasein aufregender, sondern ist auch für die Evolution das Salz in der Suppe“, sagt Edda Schulz vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik (MPIMG) in Berlin. „Sie durchmischt die Gene und kombiniert somit die Merkmale von verschiedenen Individuen, die dann, wenn sie Glück haben, im natürlichen Wettbewerb einen Vorteil davontragen.”

Die Nachkommen von sich sexuell fortpflanzenden Organismen bekommen von jedem Chromosom jeweils eines von der Mutter und eines vom Vater mit auf den Weg. Nur bei den Geschlechtschromosomen ist es anders.

Die Zellen der meisten männlichen Säugetiere besitzen ein X-Chromosom und zusätzlich einen kleinen Chromosomenstummel mit einer Handvoll Gene für die männliche Sexualentwicklung – das Y-Chromosom. „Eine Zelle benötigt also eigentlich nur ein X-Chromosom um zu funktionieren, weibliche Zellen haben aber zwei davon und damit ein Dosisproblem“, sagt Schulz. „Ein zuviel dieser Gene wäre schädlich – wie zu viel Salz in der Suppe.“

Also schaltet jede weibliche Zelle eines der beiden Geschlechtschromosomen aus. Dazu wird ein Gen namens „Xist” aktiv und wird hunderte Male abgelesen. Die entstehenden RNA-Moleküle hüllen eines der beiden X-Chromosomen ein und lassen es zu einem winzigen Klümpchen verschrumpeln. Was bestimmt jedoch, welches X-Chromosom in einen Dornröschenschlaf fällt? Setzt sich hier das „schnellere“ Chromosom durch? Diesen Fragen ging Schulz‘ Team zusammen mit der Arbeitsgruppe um Annalisa Marsico vom Helmholtz Zentrum München im Rahmen einer neuen Arbeit im Fachjournal Nature Communications nach.

Die Forschenden fanden heraus, dass das Xist-Gen in der Mehrzahl der Zellen zunächst auf beiden X-Chromosomen aktiv wird und anfängt, diese abzuschalten, sich dann aber auf nur auf eines konzentriert. Wie effizient welches Chromosom ruhiggestellt wird und welches der beiden am Ende das Nachsehen hat, bestimmen demnach weitere genetische Faktoren auf dem jeweiligen Chromosom.

„Welches X-Chromosom inaktiviert wird, ist nicht vollständig zufällig und wird von weiteren Steuersequenzen im Erbgut beeinflusst“, sagt die Gruppenleiterin Annalisa Marsico. „Wir haben nun erstmals hochaufgelöst gezeigt, was passiert, wenn auf den beiden Chromosomen unterschiedliche Varianten dieser Sequenzen vorhanden sind.“

Die Inaktivierung des X-Chromosoms ist komplex und beginnt bereits, wenn sich der Embryo als winzige Zellkugel in die Gebärmutterschleimhaut einnistet. „Die X-chromosomale Inaktivierung parallel zu den restlichen Entwicklungsschritten zu untersuchen, ist definitiv herausfordernd“, sagt Guido Pacini, Statistiker und Doktorand in Schulz‘ Labor sowie Erstautor der neuen Forschungsarbeit. „In den frühesten Phasen der Embryonalentwicklung sind eine Unzahl biologischer Prozesse und genetischer Netzwerke aktiv, die sich ständig ändern und dabei miteinander in Verbindung stehen.“

Zusammen mit den Teams in Berlin und München untersuchte Pacini die Inaktivierung in einer Zellkultur aus embryonalen Stammzellen von Mäusen, in denen noch beide X-Chromosomen aktiv waren. Die Forschenden stießen die Entwicklung der Zellen an und analysierten dann zu unterschiedlichen Zeitpunkten, welche Gene auf den X-Chromosomen aktiv und welche ruhig gestellt waren – und zwar in jeder Zelle einzeln. Für die Analyse sequenzierten sie in jeder Zelle 120.000 Moleküle Boten-RNA, die entstehen, wenn Gene von der DNA abgelesen werden.
Die Teams konnten leicht unterscheiden, ob die Gene des X-Chromosoms des einen oder des anderen Elternteils betroffen waren. Dies war möglich, weil die kultivierten Zellen von Tieren mit entfernt verwandten Eltern stammen, einer Kreuzung aus Westeuropäischer und Südostasiatischer Hausmaus.

„Da die Mäusestämme für lange Zeit getrennt voneinander lebten, haben sie in ihrem Erbgut ganz unterschiedliche genetische Unterschiede angehäuft“, erklärt Pacini. Wenn die DNA zu RNA abgeschrieben wird, finden sich in diesen Molekülen ebenfalls diese Unterschiede, wodurch sie sich dem väterlichen oder mütterlichen Chromosom zuordnen lassen. „Beim Menschen wäre das nicht so einfach möglich gewesen, da die Zahl der Mutationen zwischen den elterlichen Chromosomen deutlich geringer ist.“

In der Kulturschale inaktivierten die Zellen bevorzugt das Chromosom, das von Westeuropäischen Mäusen stammte. Auf diesem war das Xist-Gen bei fast einem Drittel der Zellen nach vier Tagen aktiv, gegenüber nur einem Sechstel in der anderen Chromosomenvariante. Dieses Phänomen war zwar schon lange bekannt. Neu ist jedoch, dass die Inaktivierung bei dem Chromosom der Südostasiatischen Verwandten vollständiger und effektiver ist.

„Verantwortlich sind dafür wahrscheinlich genetische Variationen in der Xist-Sequenz, deren genaue Wirkung wir aber noch nicht verstehen“, sagt Schulz. „Möglicherweise kompensiert die eine Xist-Variante ihre verzögerte Inaktivierung mit einer höheren Effizienz“, spekuliert die Forscherin.

„Es ist aber wahrscheinlich, dass zusätzlich andere Sequenzen auf dem X-Chromosom die Inaktivierung einzelner Gene beeinflussen“, sagt Schulz. Schließlich entdeckten die Forschenden Unterschiede bei zahlreichen X-chromosomalen Genen, von denen sie errechneten, wie schnell oder langsam sie abgeschaltet wurden.

„Letztendlich wollen wir mit unserer Forschung verstehen, welche Sequenzen ein Gen vor einer Stummschaltung schützen können“, erklärt Marsico. „Daraus könnten wir zukünftig vielleicht ableiten, wie man dieses sogenannte Silencing verhindern kann, was wiederum in bestimmten therapeutischen Kontexten nützlich wäre.“

„Insbesondere die Anfangsphase der X-chromosomalen Inaktivierung ist interessant, nämlich wenn beide Chromosomen zueinander in Konkurrenz stehen“, sagt Schulz. „In der Praxis hat eine Bevorzugung des einen über das andere Chromosom ganz konkrete Auswirkungen, nämlich wenn nur eines krankmachende Eigenschaften vermittelt.“

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Edda Schulz
Lise-Meitner-Forschungsgruppenleiterin
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
+49 (30) 8413-1226
edda.schulz@molgen.mpg.de

Prof. Annalisa Marsico
Gruppenleiterin
Helmholtz Zentrum München
+49(0)89 3187-43073
annalisa.marsico@helmholtz-muenchen.de

Guido Pacini
Wissenschaftler
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
pacini@molgen.mpg.de

Originalpublikation:

Pacini G, Dunkel I, Mages N, Mutzel V, Timmermann B, Marsico A, Schulz EG: Integrated analysis of Xist upregulation and X-chromosome inactivation with single-cell and single-allele resolution. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-23643-6

Weitere Informationen:

https://www.molgen.mpg.de/4402663/ – Online-Version dieser Pressemeldung

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Dr. Martin Ballaschk Pressestelle
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik

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