Neue Molekülbibliothek hilft bei der systematischen Suche nach Wirkstoffen

Für die Studie wurde u.a. das Enzym Endothiapepsin (grau) mit Molekülenaus der Fragmentibliothek in Kontakt gebracht. Die Analysen zeigen nun,dass zahlreiche Substanzen (blaue und orange Moleküle) an das Enzym andocken. J. Wollenhaupt / HZB

Damit Medikamente wirken, müssen sie in der Regel an Proteine im Organismus andocken. Wie ein Schlüssel ins Schloss muss ein Teil des Wirkstoffmoleküls in Vertiefungen oder Hohlräume des Zielproteins passen. Seit einigen Jahren arbeitet das Team der Abteilung Makromolekulare Kristallographie (MX) am HZB um Dr. Manfred Weiss zusammen mit der Gruppe Drug-Design um Prof. Dr. Gerhard Klebe (Uni Marburg) daher am Aufbau von sogenannten Fragment-Bibliotheken.

Sie bestehen aus kleinen organischen Molekülen (Fragmenten), mit denen sich die funktionell wichtigen Hohlräume und Vertiefungen auf der Oberfläche von Proteinen ausloten und kartieren lassen. Proteinkristalle werden dafür mit den Fragmenten getränkt und anschließend mit starkem Röntgenlicht analysiert.

Dadurch lassen sich 3D-Strukturinformationen mit atomarer Auflösung ermitteln. Unter anderem kann man so herausfinden, wie gut ein bestimmtes Molekülfragment am Zielprotein andockt. Der Aufbau dieser Substanzbibliotheken fand im Rahmen des Verbrundforschungsprojekts Frag4Lead statt und wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Das MX-Team (MX steht für Makromolekulare Kristallographie) hat nun das Design einer chemisch vielfältigen Fragmentbibliothek publiziert, die als „F2X-Universal“- Bibliothek bezeichnet wird und aus 1103 Verbindungen besteht.

Aus dieser Bibliothek wurde eine repräsentative Auswahl von 96 Verbindungen extrahiert, die als F2X-Entry-Screen bezeichnet wird. Diese Auswahl ist nun im Zug dieser Publikation erfolgreich durch das MX-Team des HZB an der Röntgenquelle MAX IV in Lund, Schweden und am BESSY II getestet worden.

In der Studie verifizierten die Teams von HZB und MAX IV die Effizienz der F2X-Entry-Bibliothek durch Screening der Zielenzyme Endothiapepsin und des Aar2/Rnase-H-Komplexes. Im nächsten Schritt werden die Forscher des MX-Teams auch die gesamte Universalbibliothek zum Einsatz bringen.

„Für diese Studie haben die Berliner Fragment-Screening-Experten von HZB-BESSY II sehr eng mit dem FragMAX-Projekt-Team von MAX IV zusammen gearbeitet“, sagte Dr. Uwe Müller, vom MX-Team am HZB, der sowohl die drei MX-Beamlines an BESSY II als auch die BioMAX-Beamline an MAX IV mit aufgebaut hat.

„Dabei konnten beide Partner ihre eigenen Technologie-Plattformen weiterentwickeln und zur Abbildung der funktionellen Oberflächen verschiedener Proteine einsetzen. Dies ist eine hervorragende Grundlage für zukünftige Kooperationen zwischen MAX IV und dem HZB“.

Dr. Manfred Weiss
Forschergruppe Makromolekulare Kristallographie
manfred.weiss@helmholtz-berlin.de

Structure (2020): F2X-Universal and F2X-Entry: Structurally Diverse Compound Libraries for Crystallographic Fragment Screening; Jan Wollenhaupt, Alexander Metz, Tatjana Barthel, Gustavo Lima, Andreas Heine, Uwe Mueller, Gerhard Klebe, Manfred S. Weiss

DOI: 10.1016/j.str.2020.04.019

Media Contact

Dr. Antonia Rötger Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie GmbH

Weitere Informationen:

http://www.helmholtz-berlin.de/

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie

Der innovations-report bietet im Bereich der "Life Sciences" Berichte und Artikel über Anwendungen und wissenschaftliche Erkenntnisse der modernen Biologie, der Chemie und der Humanmedizin.

Unter anderem finden Sie Wissenswertes aus den Teilbereichen: Bakteriologie, Biochemie, Bionik, Bioinformatik, Biophysik, Biotechnologie, Genetik, Geobotanik, Humanbiologie, Meeresbiologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Zoologie, Bioanorganische Chemie, Mikrochemie und Umweltchemie.

Zurück zur Startseite

Kommentare (0)

Schreiben Sie einen Kommentar

Neueste Beiträge

Brustkrebs-Charakterisierung mit KI

Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI und des Massachusetts Institute of Technology MIT nutzen künstliche Intelligenz, um die Einordnung von Brustkrebs zu verbessern. Krebs ist nicht gleich Krebs. Manche Tumore…

Partikelgrößenverteilung im laufenden Mahlprozess messen

Die Wirkungsweise von Pharmazeutika, die Effizienz von Katalysatoren oder die Farbwirkung und Funktionalität von Drucktinten hängen auch von der Größe der darin enthaltenen Nanopartikel ab. Doch es fehlt an Methoden,…

Was bei der Vorhersage der Arzneiwirkung passiert

Forschungsticker Uni Bonn: Welcher Arzneimittelkandidat hat die beste Wirksamkeit für eine bestimmte Erkrankung? Solche Vorhersagen werden am Computer bearbeitet – mit Hilfe des Maschinellen Lernens und anderer Ansätze der Künstlichen…

Partner & Förderer