Mutation entfesselt einen Kortison-Sturm

3-D Struktur der Proteinkinase A mit Hervorhebung der mutierten Aminosäure. Grafik: M. Fassnacht

Cortisol, umgangssprachlich auch Cortison oder Kortison, ist ein Hormon aus der Nebenniere. Es gilt als Stresshormon und erfüllt beim Menschen viele lebenswichtige Funktionen. „Cortisol nimmt im gesamten Stoffwechsel des Menschen eine sehr wichtige Funktion ein, Insbesondere im Immunsystem“, sagt Professor Martin Fassnacht von der Universität Würzburg. Er ist seit Februar gemeinsam mit Professor Bruno Allolio Leiter der Endokrinologie und Diabetologie am Zentrum für Innere Medizin des Universitätsklinikums.

Zu viel Cortisol kann jedoch unter anderem zu Diabetes, Bluthochdruck, ausgeprägter Muskelschwäche und Osteoporose führen. Diese Auswirkungen fassen Mediziner unter dem nach dem Erstbeschreiber Harvey Williams Cushing benannten Begriff „Cushing-Syndrom“ zusammen. Die Patienten nehmen zudem an Gewicht zu und entwickeln häufig auch eine Depression. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit deutlich erhöht.

Einer internationalen Forschergruppe ist es nun gelungen, Mutationen in einem Schlüsselgen der Nebennierensteuerung als Ursache für eine krankhaft gesteigert Ausschüttung des Hormons zu identifizieren. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse im New England Journal of Medicine. Ausgangspunkt der Forschungsarbeiten war eine genetische Charakterisierung von gutartigen Nebennierentumoren, die zu einer ausgeprägten Form dieser Erkrankung geführt hatten. „Wir haben gutartige Tumore untersucht, da hier erwartungsgemäß nur sehr wenige Mutationen vorliegen. Bei bösartigen Tumoren sind dies oft Hunderte“, erklärt Fassnacht.

Wie das New England Journal of Medicine berichtet, gelang den Forschern aus Frankreich, Italien, den USA und Deutschland unter Führung von Felix Beuschlein vom Universitätsklinikum München sowie Martin Fassnacht und Bruno Allolio von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Würzburger Universitätsklinikums der Nachweis, dass bei über einem Drittel dieser Patienten eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vorliegt. Die Proteinkinase A ist ein Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. „Um diese Mutation zu finden, war es notwendig, dass wir das gesamte Erbgut der jeweiligen Tumoren untersuchen“, sagt Fassnacht.

„Durch die Mutation wird dieses sonst sehr genau geregelte Enzym dauerhaft aktiviert und führt so zur ungezügelten Hormonproduktion“, sagt Professor Bruno Allolio. Der genaue molekulare Mechanismus dieses Kortison-Sturms konnte in Zusammenarbeit mit Davide Calebiro und Professor Martin Lohse vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg erfolgreich entschlüsselt werden.

Fassnacht und seine Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der Entstehung von Nebennierentumoren zukünftig neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten mit Medikamenten.

„Constitutive Activation of PRKACA in Adrenal Cushing's Syndrome.“
Beuschlein F, Fassnacht M, Assié G, Calebiro D, Stratakis CA, Osswald A, Ronchi CL, Wieland T, Sbiera S, Faucz FR, Schaak K, Schmittfull A, Schwarzmayr T, Barreau O, Vezzosi D, Rizk-Rabbin M, Zabel U, Szarek E, Salpea P, Forlino A, Vetro A, Zuffardi O, Kisker C, Diener S, Meitinger T, Lohse MJ, Reincke M, Bertherat J, Strom TM, Allolio B.
N Eng J Med 2014 epub 2014, Feb, 26. DOI: 10.1056/NEJMoa1310359

Kontakt

Professor Martin Fassnacht, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg
E-Mail: fassnacht_m@ukw.de
T. (0931) 201-39021


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