Multifunktionstool der Zelle

Eine Hefezelle spürt einen Duftstoff-Gradienten auf und wächst in die Richtung der Signalquelle. Dazu benutzt sie ein Multifunktionstool (gelbe Spur), das sich entlang der Membran bewegt. Montage: ETH Zürich

Zellen sind oft vor das Problem gestellt, dass sie von einer verheissungsvollen Duftwolke umgeben sind und in die Richtung der Duftquelle wachsen sollten. Nervenzellen beispielsweise bilden lange Fortsätze aus, die von Signalen anderer Zellen angezogen werden, so dass das Netzwerk des Nervensystems entsteht; Fresszellen erkennen die Duftstoffe von Krankheitskeimen, um sie zielgerichtet zu verfolgen und zu vernichten.

Wie aber nehmen Zellen diese Duftstoffsignale wahr, die immer schwächer werden je weiter sie von der Quelle entfernt sind? Wie «lesen» Zellen diese Signalabschwächung – fachsprachlich Signalgradient genannt -, um ihr Wachstum oder ihre Bewegung in die Richtung der Signalquelle zu lenken? Für die Biologie ist es eine grundlegende Frage wie räumliche Signale wahrgenommen werden und ein bisher weitgehend ungelöstes Rätsel.

Sensor, Prozessor und Motor in einem

Nun präsentieren Forscherinnen und Forscher um ETH-Professor Matthias Peter vom Institut für Biochemie eine mögliche Lösung: Zumindest Hefezellen verfügen über ein sehr fein regulierbares Multifunktionstool, das chemische Signale erkennt und entsprechend verarbeitet sowie die richtige Reaktion – Wachstum in Richtung der Signalquelle – einleitet. Damit riechen Hefezellen, wo sich potenzielle Geschlechtspartner in der Umgebung befinden, so dass sie zu diesen hinwachsen können.

Für ihre Studie setzten die Biologinnen und Biologen einerseits auf mikroskopische Beobachtungen, andererseits auf ein Computermodell, welches sie in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Forschern des Automatic Control Labs um Heinz Köppel (jetzt an der TU Darmstadt) entwickelten.

Proteinklumpen auf Bedarf

Vermutet die Zelle in ihrer Umgebung einen Signalgradienten, setzt sie an zufälliger Stelle der Membran das Multifunktionstool zusammen. Dieses Tool ist ein grosser Proteinkomplex aus über 100 verschiedenen Komponenten. Der Komplex ist so gross, dass er im Fluoreszenzmikroskop gesehen werden kann. Die Forschenden nennen ihn «Polarity Site» (PS), weil dort, wo er sich ausbildet, polares Wachstum einsetzt.

Mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie konnten die Forschenden nun beobachten, wie die PS die Signalquelle eines Gradienten findet. Zunächst bewegt sich die PS entlang der Membran, um das nächst stärkere Signal aufzuspüren. Sobald die PS das stärkste Signal – die grösste Menge des Signalstoffes im Gradienten – festgestellt hat, bleibt sie stehen. An diesem Ort bildet die PS nun eine Ausstülpung der Zelle aus, die in Richtung der Signalquelle weiter wächst. Natürlicherweise wird das Signal von einem Geschlechtspartner produziert und beide Zellen verschmelzen, sobald sie sich gefunden haben.

Modell reduzierte komplexes Gefüge

Um die molekulare Mechanik dieses Vorgangs zu verstehen, griffen die Forschenden auf das Computermodell zurück. «Dieses Modell half uns sehr, die Komplexität der PS und des Prozesses auf wenige unerlässliche Einzelteile zu reduzieren», sagt Björn Hegemann, Erstautor einer Studie, die in der Fachzeitschrift Development Cell erschien.

Zu diesen essentiellen Einzelteilen der Maschinerie zählen ein Rezeptor, der das Signal aufnimmt und weiterleitet. Weiter gehören dazu das Protein Cdc42, das den Rezeptor der Membran entlang führt, und das Protein Cdc24, welches die Aktivität von Cdc42 reguliert. «Man könnte den Rezeptor als die Nase, Cdc42 als das Rad der Maschinerie und Cdc24 als deren Bremse bezeichnen», so Hegemann.

Solange sich die PS auf der Zellmembran bewegt und nach einem stärkeren chemischen Signal sucht, sind nur wenige Moleküle des Bremsproteins Cdc24 in der Maschinerie vorhanden. Hat sie die Maximalkonzentration des Signals gefunden, ordert sie zusätzliche Cdc24-Moleküle, die im Zellkern gelagert werden, zum Komplex. Je mehr davon an die PS-Maschine anlagern, desto langsamer wird sie. Aber erst wenn ein gewisser Grenzwert von Cdc24 überschritten wird, bleibt die PS ganz stehen und beginnt die Zellausstülpung auszubilden.

Wichtiger Grundstein

«Die Bewegung der Polarity site haben wir zuerst mit dem Fluoreszenzmikroskop beobachtet. Dann haben wir diese Bewegung im Computer simuliert und dadurch eine Hypothese entwickelt, wie die Bewegung kontrolliert werden könnte. Diese Hypothese konnten wir dann experimentell durch Mutationen und mit dem Fluoreszenzmikroskop bestätigen», freut sich Hegemann über die neuen Erkenntnisse. Das relativ einfache Computermodell habe eine tolle Basis gelegt für die Planung der Experimente.

Im Modell hätten sie die Komponenten sehr rasch ändern können und so ohne Experimente erkannt, was wichtig sei. Das habe die Studie vereinfacht, da man nicht alles experimentell habe testen müssen.

Hegemann geht davon, dass nicht nur in Hefezellen ein solches Multifunktionstool wie die Polarity Site zum Einsatz kommt. Ähnliches Verhalten einer PS wurden auch in der Spalthefe (S. pombe) und im Fadenwurm (C. elegans) beobachtet, ohne das jedoch eine molekulare Erklärung dafür gefunden wurde. Diese konnten nun die ETH-Forschenden liefern und erstmals im Detail erklären, wie Zellen einen Duftstoff-Gradienten finden können.

Diese Arbeit legt einen wichtigen Grundstein für weitere Studien zur räumlichen Signalwahrnehmung von Zellen der Hefe aber auch des Menschen. Direkte medizinische Anwendungen gibt es laut Hegemann derzeit nicht: «In ferner Zukunft kann diese Arbeit durchaus auch der Allgemeinheit nützen. Im Moment stellt sie hauptsächlich einen wichtigen Erkenntnisgewinn in der Grundlagenforschung dar.»

Originalpublikation

Hegemann B, Unger M, Lee SS, Stoffel-Studer I, van den Heuvel J, Pelet S, Koeppl H, Peter M. A Cellular System for Spatial Signal Decoding in Chemical Gradients. Developmental Cell, Volume 35, Issue 4, 23 November 2015, Pages 458–470. DOI: 10.1016/j.devcel.2015.10.013

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Peter Rüegg ETH Zürich

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