MDC-Forscher lösen Rätsel um die Entstehung von Tumoren aus Immunzellen

In den Keimzentren des Immunsystems (hier in der Milz einer Maus) lernen Immunzellen, sich spezifisch auf Erreger einzustellen. Dr. Dinis Calado und Prof. Klaus Rajewsky haben jetzt Untergruppen von B-Zellen in den Keimzentren identifiziert, in denen das Gen MYC (rot) aktiv ist. Sie konnten zeigen, dass das Gen für die Bildung und Aufrechterhaltung der Keimzentren notwendig ist. Diese Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis der Entstehung von B-Zell-Lymphomen.<br><br>(Photo: Dinis Calado/Copyright: MDC)<br>

Aus diesen B-Zellen gehen aber auch Tumore des Lymphgewebes (Lymphome) hervor. Dr. Dinis Calado und Prof. Klaus Rajewsky (Max-Delbrück-Centrum, MDC) haben jetzt zwei Untergruppen von B-Zellen in den Keimzentren identifiziert, in denen das Gen MYC, das eine zentrale Rolle für die Zellvermehrung spielt, aktiv ist.

Sie zeigen, dass MYC für die Bildung und Aufrechterhaltung der Keimzentren notwendig ist und auch Bedeutung für die Entstehung von B-Zell-Lymphomen hat, bei denen MYC oft stark ausgeprägt ist (Nature Immunology, doi.org/10.1038/ni.2418)*.

Das MYC-Gen reguliert in vielen Zellen des Körpers den Zellzyklus, also die Zellvermehrung. Bei vielen B-Zell-Lymphomen ist MYC übermäßig aktiv, da es fehlerhaft an eine andere Stelle im Erbgut verschoben wurde (chromosomale Translokation). Das jedoch stellte die Wissenschaft bisher vor Rätsel, denn Translokationen von MYC können nur in solchen Zellen stattfinden, in denen das Gen aktiv ist. „In den B-Zellen der Keimzentren, aus denen die meisten Lymphome hervorgehen, ließ sich aber bisher keine MYC-Aktivität nachweisen“, sagt Prof. Rajewsky. Es war also unverständlich, weshalb sich aus B-Zellen der Keimzentren dennoch Lymphome mit erhöhter MYC-Aktivität entwickeln.

Keimzentren befinden sich in den Lymphorganen, also in der Milz, den Lymphknoten und in den Peyer´schen Platten im Darm. Hier werden die B-Zellen mit Krankheitserregern konfrontiert und vermehren sich rapide. Damit das Immunsystem der großen Vielfalt an Erregern gewachsen ist, müssen die B-Zellen ihr Erbgut verändern, einerseits durch Mutationen, andererseits, indem sie ihre DNA auseinanderschneiden und neu zusammenfügen. Das ermöglicht ihnen, hochspezifische Antikörper herzustellen, um Krankheiten effektiv zu bekämpfen. Allerdings sind diese Prozesse, also schnelle Vermehrung und Veränderung des Erbguts, mit einer hohen Fehlerrate verbunden, sodass die Wahrscheinlichkeit für bösartige Veränderungen der B-Zellen in Keimzentren besonders hoch ist. „B-Zell-Lymphome sind der häufigste Lymphomtyp beim Menschen. Die meisten entwickeln sich entweder aus B-Zellen in den Keimzentren oder aus B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion durchlaufen haben“, erklären Dr. Calado und Prof. Rajewsky.

Welche Bedeutung hat in diesem Zusammenhang das MYC-Gen? Wie kann es sein, dass MYC in B-Zell-Lymphomen überaktiv ist, wenn es vorher in der gesunden B-Zelle keine Rolle spielt? Auf diese Fragen fanden die MDC-Forscher Dr. Calado und Prof. Rajewsky jetzt eine Antwort: Sie wiesen nach, dass es in den Keimzentren Untergruppen von B-Zellen gibt, in denen das MYC-Gen aktiv ist. Weiterhin zeigten sie, dass MYC sogar essentiell ist für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Keimzentren. Blockierten die Forscher MYC, konnten sich keine Keimzentren bilden. „Die MYC-positiven Subpopulationen von Keimzentrums-B-Zellen bergen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Lymphomen und in der Tat könnten sich viele B-Zell-Lymphome von Zellen dieser Subpopulationen ableiten“, so Dr. Calado und Prof. Rajewsky.

*The cell-cycle regulator c-Myc is essential for the formation and maintenance of germinal centers

Dinis Pedro Calado1,2, Yoshiteru Sasaki3, Susana A. Godinho4, Alex Pellerin1, Karl Köchert2, Barry P. Sleckman5, Ignacio Moreno de Alborán6, Martin Janz2,7, Scott Rodig8, & Klaus Rajewsky1,2

1Program of Cellular and Molecular Medicine, Children's Hospital, and Immune Disease Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA; 2Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str 10, 13092 Berlin, Germany; 3Department of Molecular and Cellular Physiology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan; 4Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA; 5Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA; 6Department of Immunology and Oncology, National Centre for Biotechnology, Darwin 3, Cantoblanco, E-28049 Madrid, Spain; 7Hematology, Oncology and Tumor Immunology, Charité, University Medical School, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany; 8Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.

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