Eine zweite Chance für einen neuen antibiotischen Wirkstoff

Immer mehr Bakterien entwickeln Resistenzen gegen Antibiotika. Daher suchen Forschende nach alternativen Wirkstoffen.
© RUB, Marquard

Immer mehr Bakterien sind gegen viele bekannte Antibiotika resistent. Bochumer Forschende haben für einen möglichen Wirkstoff, dessen Vorgänger jedoch verworfen wurde, eine neue Chance entdeckt: Durch sehr genaue dreidimensionale Untersuchungen seiner Interaktion mit dem bakteriellen Zielprotein konnten sie einen bislang unbekannten Angriffspunkt ausmachen, der dazu einlädt, den Wirkstoff daran anzupassen.

„Da dieser Angriffspunkt nur in Bakterienproteinen vorkommt, würde das den Wirkstoff sehr viel selektiver machen und seine Schädlichkeit für menschliche Zellen senken“, erklärt Prof. Dr. Raphael Stoll, Leiter der Arbeitsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie an der Fakultät für Chemie und Biochemie der Ruhr-Universität Bochum. Die Forschenden haben ihre Ergebnisse am 4. April 2024 in der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht.

Große Anstrengungen vor 20 Jahren

Im Mittelpunkt der Studie stand das Protein Peptid-Deformylase, kurz PDF. Es ist an Proteinreifungsprozessen in Zellen beteiligt und somit für Bakterien überlebenswichtig. Allerdings kommt es sowohl in Bakterien als auch in menschlichen Zellen vor. „Vor etwa 20 Jahren hat man große Anstrengungen unternommen, mit antibiotischen Wirkstoffen gegen das PDF vorzugehen“, berichtet Raphael Stoll. „Man hat den ursprünglichen Wirkstoffkandidaten namens Actinonin aber dann aus mehreren Gründen verwerfen müssen. Problematisch war unter anderem auch das zu der Zeit neu entdeckte, menschliche PDF, dessen Vorhandensein potenziell mit Nebenwirkungen verbunden ist. Abgewandelte Wirkstoffe wurden jedoch weiter erforscht“, ergänzt Hendrik Kirschner. Er schaute sich im Rahmen seiner Doktorarbeit das PDF in der aktuellen Studie ganz genau an und analysierte es aus strukturbiologischer Sicht mittels biomolekularer Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie und Röntgenkristallografie. Dadurch konnte er eine bis ins kleinste Detail aufgelöste 3D-Struktur erzeugen. „Das ist das Ergebnis einer langjährigen Zusammenarbeit mit unserem Kollegen Prof. Dr. Eckhard Hofmann“, sagt Raphael Stoll.

Den Wirkstoff anpassen und selektiver machen

„Wir können mit diesen Techniken Oberflächen sowie Bindungstaschen der Biomoleküle sichtbar machen und zeigen, dass die Bindung des Moleküls an dieses Protein nicht statisch, sondern dynamisch ist“, erklärt Hendrik Kirschner. Den Forschenden fiel auf, dass es für ein abgewandeltes Wirkstoffmolekül zwei verschiedene Bindungsorientierungen im Protein gibt: Neben der Orientierung, die auch beim menschlichen PDF vorhanden ist, noch eine zweite, die im Prinzip ausschließlich bei bakteriellem PDF vorkommen sollte. „Das lädt dazu ein, das Wirkstoffmolekül so anzupassen, damit es diese zweite Bindungsorientierung bevorzugt“, so Raphael Stoll. Somit könne man den antibiotischen Wirkstoff selektiver gestalten. „Das könnte eine zweite Chance für diesen Wirkstoffkandidaten bedeuten“, ergänzt Hendrik Kirschner.

Förderung

Diese Studie mit dem Namen „NanoComBac“, an der auch Prof. Dr. Jürgen Scherkenbeck von der Bergischen Universität Wuppertal beteiligt war, wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Hendrik Kirschner
Biomolekulare NMR-Spektroskopie
Fakultät für Chemie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 26246
E-Mail: hendrik.kirschner@ruhr-uni-bochum.de

Prof. Dr. Raphael Stoll
Biomolekulare NMR-Spektroskopie
Fakultät für Chemie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 25466
E-Mail: raphael.stoll@ruhr-uni-bochum.de

Originalpublikation:

Hendrik Kirschner, Nicole Heister, Manuela Zouatom, Tianyi Zhou, Eckhard Hofmann, Jürgen Scherkenbeck, Raphael Stoll: Toward More Selective Antibiotic Inhibitors: A Structural View of the Complexed Binding Pocket of E. coli Peptide Deformylase, in: Journal of Medicinal Chemistry, 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02382, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02382

http://www.ruhr-uni-bochum.de/

Media Contact

Meike Drießen Dezernat Hochschulkommunikation
Ruhr-Universität Bochum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie

Der innovations-report bietet im Bereich der "Life Sciences" Berichte und Artikel über Anwendungen und wissenschaftliche Erkenntnisse der modernen Biologie, der Chemie und der Humanmedizin.

Unter anderem finden Sie Wissenswertes aus den Teilbereichen: Bakteriologie, Biochemie, Bionik, Bioinformatik, Biophysik, Biotechnologie, Genetik, Geobotanik, Humanbiologie, Meeresbiologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Zoologie, Bioanorganische Chemie, Mikrochemie und Umweltchemie.

Zurück zur Startseite

Kommentare (0)

Schreiben Sie einen Kommentar

Neueste Beiträge

Mit Sonnenenergie zu sehr hohen Temperaturen

Statt Kohle oder Erdöl zu verbrennen, um Zement oder Stahl herzustellen, könnte in Zukunft Sonnenenergie dafür genutzt werden. Forschende der ETH Zürich haben eine thermische Falle entwickelt, die Sonnenstrahlung aufnimmt…

Pflegeroboter GARMI wird zum universellen Assistenten

Von Inselbegabungen zum Gesamtkonzept. Auf der Robotikmesse ICRA in Yokohama in Japan stellen die Geriatronik-Forscher der Technischen Universität München (TUM) vier neue Forschungsarbeiten vor – unter anderem über das Greifen…

Mehr Ausfallssicherheit für elektronische Bauteile

TU Graz eröffnet neues CD-Labor. Das „CD-Labor für Elektromagnetisch verträgliche robuste elektronische Systeme“ erforscht die negativen elektromagnetischen Einflüsse auf elektronische Bauteile in Produktion und Betrieb, um Ursachen für Ausfälle zu…

Partner & Förderer