Wellenbrecher gegen Diabetes

Neuer Ansatz bei Diabetes Typ II? „Beta-Brecher“ soll falsch gefaltete, zerstörerische Proteinstrukturen aufbrechen.

Diabetes des Typs II, früher auch „Altersdiabetes“ genannt, beginnt wahrhaft epidemische Ausmaße anzunehmen. Immer mehr junge Menschen erkranken heute an dieser Form der Zuckerkrankheit. Mittlerweile ist man sich weitgehend einig, dass dabei – ebenso wie bei der Alzheimerschen und der Parkinsonschen Krankheit sowie dem „Rinderwahn“ BSE – die Wurzel allen Übels falsch gefaltete Proteine sind, die zu so genannten Amyloid-Fasern verklumpen, sich ablagern und so das Gewebe zerstören. Schlüsselschritt bei der Bildung der Amyloide ist die Umwandlung eines korrekt gefalteten Proteins in eine wellblechartige „ß-Faltblatt“-Struktur. So kam die Idee auf, Wirkstoffe zu entwickeln, die diese Art der Faltung verhindern und die ß-Faltblätter „aufbrechen“ können. Israelische Wissenschaftler haben nun einen neuen Typus solcher „Beta-Brecher“ entwickelt.

Das Konzept der Beta-Brecher geht von kurzen Peptidketten aus, die Segmenten aus den Amyloid-bildenden Proteinen entsprechen, und in die beta-brechende Bausteine eingebaut werden, etwa die Aminosäure Prolin. Sharon Gilead und Ehud Gazit haben nun eine wesentlich stärker beta-brechende Aminosäure ausgemacht: ±-Aminoisobuttersäure (Aib). Aib ist im Grunde nichts anderes als ein Molekül der natürlichen Aminosäure Alanin, das statt eines Wasserstoffatoms eine Methylgruppe (-CH3) am ±-Kohlenstoffatom trägt. Diese zusätzliche Methylgruppe schränkt die Beweglichkeit des Moleküls erheblich ein, so dass Aib nicht in der Lage ist, die für eine ß-Faltblatt-Struktur notwendige räumliche Anordnung einzunehmen.

Als Testobjekt wählte das Team das Peptid-Hormon Amylin aus, das zusammen mit Insulin in den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse gespeichert wird. Es neigt dazu, in Form von Amyloid-Fasern zu aggregieren und so die Inselzellen zu zerstören: Diabetes Typ II tritt auf. Die Forscher bauten diejenige Sequenz des Peptids nach, die – wie sie zuvor erkannt hatten – für die intermolekulare Erkennung und die Aggregation der fehlgefalteten Peptide wichtig ist. Innerhalb dieser Sequenz tauschten sie zwei Aminosäuren gegen Aib-Bausteine aus – fertig war der Beta-Brecher. Da die Modifikation den Erkennungsprozess nicht weiter stört, lagern sich die Beta-Brecher mit an, wenn das Amylin in Versuchung kommt, zu Amyloid-Fasern zu aggregieren. Ein zehnfacher Überschuss des Beta-Brechers war in der Lage, die Bildung von Amyloid-Fasern drastisch zu reduzieren.
Nach dem selben Konzept könnten auch Beta-Brecher für andere zur Fehlfaltung neigende Proteine geschaffen werden. Und so hoffen die Forscher auf eine neue Wirkstoff-Generation gegen Amyloid-Erkrankungen.

Kontakt:

Dr. E. Gazit
Department of Molecular Microbiology and Biotechnology
Tel Aviv University
Tel Aviv 69978
Israel
Tel.: (+972) 3-640-9030
Fax: (+972) 3-640-5448
E-mail: ehudg@post.tau.ac.il

Angewandte Chemie Presseinformation Nr. 31/2004
Angew. Chem. 2004, 116 (31), 4133 – 4136
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