Allergien: Genaue Platzierung von Signalstoffen entscheidend

Ihre Erkenntnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Science Signaling“, sind wichtig für das Verständnis der Vorgänge, die auch bei Entzündung und Krebs eine Rolle spielen.

Bei Allergieerkrankungen wie Heuschnupfen oder dem anaphylaktischen Schock, ausgelöst durch Bienengift, sind sogenannte Mastzellen beteiligt. Diese tragen einen Rezeptor auf ihrer Oberfläche, der durch den Antikörper Immunoglobulin E und Allergen aktiviert wird.

Als Folge davon werden an der Innenseite der Zellmembran Signalmoleküle konzentriert. Diese wiederum stellen Verankerungspunkte für bestimmte Enzyme bereit, die fettartige Lipide, genauer Phosphoinositide, umsetzen. Diese Enzyme, PI3-Kinasen (PI3K) genannt, bilden ein negativ geladenes Lipid, das nur in der Zellmembran der Mastzelle vorkommt: Es entsteht das Lipid PIP3, ohne welches kein Histamin freigesetzt wird.

Wie Thomas Bohnacker in der Forschungsgruppe von Prof. Matthias Wymann am Departement Biomedizin der Universität Basel zeigte, genügt es nicht einfach, PIP3 zu produzieren – dieses Signal-Lipid muss in der Mastzellmembran auch richtig lokalisiert werden. Dafür ist normalerweise das Adaptorprotein p84 zuständig, welches das Enzym PI3K, das PIP3 produziert, in eine spezielle Domäne der Membran bringt. In anderen Zellen, etwa den Lymphozyten des Immunsystems, übernimmt dies ein anderes Adaptorprotein, nämlich p101. Biochemisch verhalten sich p84 und p101 identisch. Wird nun aber das Adaptorprotein p101 in Mastzellen gebracht, wird zwar noch immer PIP3 produziert, doch die Freisetzung von Histamin bleibt aus. Den Grund für die unterschiedlichen Aktivitäten der beiden Enzymkomplexe mit den verschiedenen Adaptorproteinen konnten die Basler Forscher schliesslich mit fluoreszenten Proben sichtbar machen: Während PIP3 aus dem Enzymkomplex mit p84 in der Zellmembran verbleibt, wandert PIP3 aus dem Komplex mit p101 nach innen zum Zellkern.

Wymann und seine Mitarbeiter hatten bereits früher gezeigt, dass PI3K in verschiedenen Krankheitsmodellen für chronische Entzündung, rheumatoide Arthritis, kardiovaskuläre Prozesse und Arteriosklerose sowie den anaphylaktischen Schock eine Rolle spielt. Obschon die PI3K wegen ihrer vielfältigen Effekte als Angriffsziel für Medikamente geeignet scheint, könnten sich einige der genannten Effekte bei langanhaltenden Therapien als Nebenwirkungen bemerkbar machen. Die neue Erkenntnis, dass PI3K in zwei zellspezifischen Komplexen verschiedene Zellantworten differenziert auslösen kann, zeigt neue Möglichkeiten auf, seine Aktivität therapeutisch zu kontrollieren.

Originalbeitrag
Thomas Bohnacker, Romina Marone, Emilie Collmann, Ronan Calvez, Emilio Hirsch, and Matthias P. Wymann
PI3Kgamma Adaptor Subunits Define Coupling to Degranulation and Cell Motility by Distinct PtdIns(3,4,5)P3 Pools in Mast Cells

Sci. Signal., 9 June 2009, Vol 2, Issue 74 | DOI: 10.1126/scisignal.2000259

Weitere Auskünfte
Prof. Matthias Wymann, Departement für Biomedizin, Institut für Biochemie und Genetik, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, Tel. +41 (0)61 695 30 46, E-Mail: matthias.wymann@unibas.ch