Atherosklerose – Wie RNA-Schnipsel die Gefäße schützen

Winzige Abschnitte aus RNA, einer dem Erbmolekül DNA eng verwandten Nukleinsäure, sind entscheidend an der Genregulation beteiligt und spielen auch bei der Entstehung von Krankheiten, etwa der Atherosklerose, eine wichtige Rolle.

Typischerweise agieren diese sogenannten microRNAs (miRNAs) im Zytoplasma, wo sie zur Stilllegung von Genen beitragen, indem sie die Umsetzung genetischer Informationen in Proteine blockieren. Wissenschaftler um Professor Christian Weber vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK) am Klinikum der LMU haben nun einen ungewöhnlichen anderen Wirkmechanismus identifiziert:

Wie die Forscher im Fachmagazin Science Translational Medicine berichten, kann die miRNA miR-126-5p auch in den Zellkern transportiert werden. Dort hemmt sie das Enzym Caspase-3, das den programmierten Zelltod auslöst. Dadurch wird die Gefäßinnenwand geschützt und atherosklerotischen Läsionen vorgebeugt.

Atherosklerose – umgangssprachlich auch als Gefäßverkalkung bezeichnet – spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und gehört in der westlichen Welt zu den häufigsten Todesursachen. Sie entwickelt sich fast ausschließlich an Gefäßabzweigungen, da dort Turbulenzen im Blutstrom die Endothelzellen schädigen, die die innerste Wandschicht der Gefäße bilden.

Dies begünstigt die Einwanderung von Entzündungszellen und letztendlich die Bildung atherosklerotischer Plaques. Die miRNA miR-126-5p ist in Endothelzellen stark angereichert und spielt für den Schutz der Zellen eine wichtige Rolle. Die Forscher haben nun die Mechanismen hinter dieser Funktion untersucht und aufgedeckt, dass durch die Blutströmung erzeugter hoher Scherstress die Schutzwirkung initiiert.

„Der Hohe Scherstress setzt in den Endothelzellen einen mehrstufigen Prozess in Gang: Dabei geht die microRNA miR-126-5p im Zytosol einen Komplex mit einem RNA-bindenden Protein ein“, sagt Donato Santovito, Postdoc in Webers Team und Erstautor der Arbeit.

Der Komplex wird in den Zellkern transportiert, wo sich miR-126-5p löst, an das Enzym Caspase-3 bindet und dieses dadurch hemmt. Das Enzym ist entscheidend am programmierten Zelltod beteiligt, der sogenannten Apoptose.

Viele Risikofaktoren für Atherosklerose – etwa Turbulenzen im Blutstrom, erhöhte Blutzuckerspiegel oder Blutfettgehalte – lösen die Apoptose von Endothelzellen aus. Indem sie Caspase-3 im Zellkern hemmt, schützt miR-126-5p die Endothelzellen vor dem Zelltod und verhindert damit, dass an Stellen mit hoher Scherbeanspruchung Schäden auftreten, die Atherosklerose begünstigen. Zudem stellt ein intaktes Endothel eine wichtige Schutzbarriere für das gesamte Gefäßsystem dar.

„Diese bisher unbekannte Funktion von miR-126-5p stellt ein neues Prinzip der biologischen Regulation dar, das andere gut beschriebene Mechanismen ergänzt“, sagt Weber. Die Wissenschaftler wollen in einer interdisziplinären internationalen Kooperation und im Rahmen des Transregio-Sonderforschungsbereichs 267 auch andere miRNAs daraufhin untersuchen. Zudem könnte nach ihrer Ansicht die Modulation dieses Signalwegs neue Optionen für die Therapie von Gefäßerkrankungen eröffnen.

Prof. Dr. Christian Weber
Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten
Lehrstuhl für Präventive Vaskuläre Medizin, August-Lenz-Stiftung
Poliklinik, Klinikum der Universität München

Tel.: +49 (0)89/4400-54351
Kreislaufinstitut@med.uni-muenchen.de
Christian.Weber@med.uni-muenchen.de

Non-canonical inhibition of caspase-3 by a nuclear microRNA confers endothelial protection by autophagy in atherosclerosis
Donato Santovito, Virginia Egea, Kiril Bidzhekov, Lucia Natarelli, André Mourão, Xavier Blanchet, Kanin Wichapong, Maria Aslani, Coy Brunßen, Michael Horckmans, Michael Hristov, Arie Geerlof, Esther Lutgens, Mat J.A.P. Daemen, Tilman Hackeng, Christian Ries, Triantafyllos Chavakis, Henning Morawietz, Ronald Naumann, Philipp von Hundelshausen, Sabine Steffens, Johan Duchêne, Remco T.A. Megens, Michael Sattler, Christian Weber
Science Translational Medicine 2020
https://stm.sciencemag.org/content/12/546/eaaz2294