Neue Erkenntnis zu seltener Erkrankung des Nervensystems

Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) sind genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen des Gehirns. Rund zehn verschiedenen Formen sind bislang bekannt; alle sind durch verschiedene Genmutationen verursacht. Variieren diese Formen in ihrem Beginn und Ausprägung, so ist ihnen doch eines gemein: Sie sind bislang nicht behandelbar und verlaufen immer tödlich.

Oft beginnen die Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter und machen sich zunächst durch eine Verschlechterung der Sehleistung bemerkbar, gefolgt von epileptischen Anfällen, Erblindung, Taubheit, Demenz und frühem Tod.

Die Gruppe um Rudolf Martini, Leiter der Sektion Experimentelle Entwicklungsneurobiologie an der Neurologischen Klinik, hat vor einigen Jahren damit begonnen, den Verlauf einer besonders aggressiven und früh einsetzenden Form dieser Erkrankungen zu erforschen. Unterstützt wurden die Wissenschaftler von Kollegen aus London und Regensburg. Nun können die Forscher mit ersten Ergebnissen aufwarten.

Erste Erfolge im Tierexperiment

Janos Groh, Doktorand der Würzburger Arbeitsgruppe, hat dafür spezielle Mäusestämme miteinander gekreuzt: Während die eine Maus die Anlage für eine Neuronale Ceroid-Lipofuszinose in ihrem Erbgut trug, war bei der anderen Maus das Immunsystem fehlerhaft ausgebildet. Das Ergebnis: „Sowohl in klinischer wie auch in neurobiologischer Hinsicht hat sich der Zustand der Mäuse erheblich verbessert“, sagt Rudolf Martini.

Zusätzlich konnte Groh spezielle Zellen des Immunsystems als krankheitsverstärkende Komponenten identifizieren: die sogenannten CD8-Marker-positiven “zytotoxischen“ T-Lymphozyten (siehe Abbildung). „Schaltet man diese Zellen aus, degenerieren deutlich weniger Nervenfasern und -zellen, obwohl sie immer noch die für toxisch erachteten Stoffwechselprodukte anhäufen“, sagt Groh. In der Folge habe sich das Sehvermögen der Mäuse erheblich verbessert, die Zahl der epileptischen Anfälle sei gesunken, insgesamt hätten die Mäuse deutlich länger gelebt als Tiere mit intaktem Immunsystem.

Gefördert wurde Grohs Arbeit durch ein „Anschub-Stipendium“ der NCL-Stiftung/Hamburg und der R+W Stiftung/Klingenberg.

Ansatz im Immunsystem

Von einem wirklichen Durchbruch bei der Suche nach einer Therapie für NCL-Patienten wollen die Wissenschaftler noch nicht sprechen. „Man muss einschränkend sagen, dass die immundefizienten Modellmäuse gerade außerhalb des visuellen Systems immer noch einige neurologische Defizite zeigen“, sagt Martini. „Trotzdem profitieren die Modellmäuse eindeutig, und die Beobachtungen bieten Anlass zur Hoffnung“. Es sei ferner gut möglich, dass immunmodulierende Behandlungen in Kombination mit anderen Therapieoptionen, wie gentechnische Maßnahmen, zu vielversprechenden Behandlungskonzepten führen könnten.

Die Chancen dafür sind gut: „Derzeit sind zahlreiche Immunmodulatoren für häufige, entzündliche Erkrankungen des Nervensystems wie etwa der Multiplen Sklerose in Entwicklung“, sagt Martini. Diese Entwicklung aufgreifend konnte die Würzburger Arbeitsgruppe jüngst ein weiterführendes Forschungsstipendium einwerben, das von der NCL-Stiftung zusammen mit der Pharmafirma AstraZeneca zur Verfügung gestellt wird.

Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen

Mit bundesweit etwa 450 und weltweit rund 50.000 erkrankten Kindern zählt NCL zur Gruppe der sogenannten seltenen Erkrankungen („Orphan diseases“), die oft wenig Interesse bei Forschern und den meisten Pharmafirmen hervorrufen. Umso wichtiger ist es nach Ansicht der Würzburger Wissenschaftler, sich dieser Erkrankungen anzunehmen, nicht nur um in Zukunft den Betroffenen und ihren Angehörigen Perspektiven zu geben, sondern weil sich an solch seltenen Krankheiten weitverbreitete Grundprobleme und Mechanismen der Pathogenese widerspiegeln können. Seien diese erst einmal identifiziert, könnten sie gleich für mehrere und viel häufigere Krankheiten wichtige Erkenntnisse zur Entstehung und Therapie liefern.

Die Beobachtung der Würzburger Arbeitsgruppe zum Einfluss von Immunzellen auf den Verlauf der kindlichen Neuronalen Ceroid-Lipofuszinose wurde kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Brain publiziert:

Immune cells perturb axons and impair neuronal survival in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Janos Groh; Thomas G. Kuhl; Chi Wang Ip; Hemanth R. Nelvagal; Sarmi Sri; Steven Duckett; Myriam Mirza; Thomas Langmann; Jonathan D. Cooper; Rudolf Martini. Brain 2013; doi: 10.1093/brain/awt020.

Kontakt

Prof. Dr. Rudolf Martini, T: (0931) 201-23268, rudolf.martini@mail.uni-wuerzburg.de