Gentherapie: Neuer Therapieansatz für Netzhautdegeneration

In Deutschland leiden etwa 20 000 Menschen unter Retinitis pigmentosa (RP). Die Krankheit beginnt meist im Jugendalter mit Nachtblindheit. Im weiteren Krankheitsverlauf engt sich das Gesichtsfeld immer weiter ein, oft werden die Betroffenen blind. Ursache der RP ist die Degeneration der Fotorezeptoren der Netzhaut: zunächst der Stäbchen, die dem Sehen bei geringer Helligkeit dienen und anschließend der sehr lichtempfindlichen Zapfen, die für die Farbwahrnehmung notwendig sind.

Problemfall Fotorezeptor

Mutationen in über 50 Genen können die Krankheit auslösen. Für bestimmte Formen der Erkrankung existieren bereits Erfolg versprechende Ansätze für Gentherapien. „Es gibt aber bisher keine effiziente Behandlungsmöglichkeit bei direkt betroffenen Fotorezeptoren, was die häufigsten Ursache ist“, sagt der LMU-Pharmakologe Stylianos Michalakis, der nun gemeinsam mit der Biologin Regine Mühlfriedel vom Forschungsinstitut für Augenheilkunde am Universitätsklinikum Tübingen eine Gentherapie bei Mutationen bestimmter Ionenkanäle der Stäbchen entwickelte.

„Die sogenannten CNG-Kationenkanäle in der Plasmamembran der Stäbchen spielen eine entscheidende Rolle für die Wahrnehmung von Licht“ erklärt Mühlfriedel. Aufgebaut sind die Kanäle aus vier Untereinheiten, eine davon ist das große Transmembranprotein CNGB1. Mäuse, bei denen das CNGB1-Gen deaktiviert wurde, zeigen einen ähnlichen Krankheitsverlauf wie menschliche Patienten und werden im Alter von etwa einem Jahr blind.

Therapie mit Langzeiteffekt

Durch den Einsatz sogenannter AAV-Gentransfervektoren gelang es den Wissenschaftlern, ein therapeutisches Gen in die Retina von Mäusen mit defektem CNGB1-Gen einzuschleusen – und tatsächlich konnte dadurch die Produktion von CNGB1 wieder aktiviert werden und die Stäbchen reagierten wieder auf Lichtreize. „Besonders wichtig ist, dass das Gehirn der therapierten Mäuse die neuen Informationen auch korrekt verarbeitet, was wir mit einem Sehtest nachweisen konnten“, betont Michalakis.

Neben seiner Effizienz zeichnet sich der neue Ansatz auch durch seine lang anhaltende Wirkung aus: Auch ein Jahr nach Therapiebeginn war der positive Effekt im behandelten Teil der Netzhaut noch deutlich nachzuweisen. Die Ergebnisse der Münchener und Tübinger Gemeinschaftsarbeit sind daher ein weiterer Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung und klinischen Anwendung einer Gentherapie degenerativer Netzhauterkrankungen auch beim Menschen. (Hum. Mol. Gen. 2012)
(göd, LMU München)

Publikation
Gene Therapy Restores Vision and Delays Degeneration in the CNGB1-/- Mouse Model of Retinitis Pigmentosa
S. Koch, V. Sothilingam, M. Garcia Garrido, N. Tanimoto, E. Becirovic, F. Koch, C. Seide, S. C. Beck, M. W. Seeliger, M. Biel, R. Mühlfriedel, S. Michalakis
Hum. Mol. Genet. (2012) First published online: July 16, 2012
doi: 10.1093/hmg/dds290 http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2012/07/16/hmg.dds290.full.pdf+html

Kontakt:
Dr. Regine Mühlfriedel
University of Tuebingen
Ocular Neurodegeneration Research Group
Centre for Ophthalmology
Institute for Ophthalmic Research
Phone +49 (0)7071 29 87784
Fax +49 (0)7071 29 4503
Email: regine.muehlfriedel@med.uni-tuebingen.de