Molekularer Mechanismus für neue Antibiotika entdeckt

Einem Forscherteam der Universität Marburg ist es gelungen, die Struktur einer molekularen Werkbank aufzuklären, mit der Bakterien eine Vielzahl von Peptiden herstellen. Unter den Peptiden finden sich auch wichtige Antibiotika und Fungizide.

Wie die Biochemiker um Lars-Oliver Essen und Mohamed A. Marahiel in der jüngsten Ausgabe des Wissenschaftsmagazin Science berichten, bilden die untersuchten Moleküle eine Plattform, auf der Aminosäuren zu Ketten zusammengebaut werden.

Mikroorganismen können Peptide – kurze Ketten aus Aminosäuren – in weitaus größerer struktureller Vielfalt produzieren als die langkettigen Proteine für deren Herstellung komplex aufgebaute Zellbestandteile benötigt werden. Da Peptide mannigfaltige biologische Funktionen erfüllen, kommen sie für die Entwicklung neuer Wirkstoffe in Frage.

Für die so genannte Peptidsynthese sind spezialisierte Enzymkomplexe so genannte Nichtribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) erforderlich. Durch ihren modularen Aufbau arbeiten sie wie ein Fließband, auf dem die Peptide aus Aminosäuren zusammengesetzt werden. Jedes Modul des Enzyms übernimmt dabei eine bestimmte Funktion. „Die Kenntnis dieses Mechanismus eröffnet neue Möglichkeiten für die Produktion von Arzneimitteln“, so Essen.

Die Marburger Forscher haben dasjenige Modul, das für die Endfertigung des Antibiotikums Surfactin verantwortlich ist, untersucht. Dieses Modul besteht aus vier Untereinheiten oder Domänen, die für die Verlängerung einer bereits bestehenden Aminosäurekette benötigt werden. „Die Struktur dieses modularen Enzyms macht deutlich, wie die aufeinander folgenden katalytischen Schritte koordiniert werden.“

Der Vorteil dieser Art der Peptidsynthese liege unter anderem darin, dass hierbei auch unkonventionelle Aminosäuren als Bausteine verwendet werden können, die in den körpereigenen Eiweißstoffen nicht vorkommen. Dadurch stehen weit mehr als die herkömmlichen 21 Aminosäuren zur Verfügung, so dass eine wesentlich größere Vielfalt an Verbindungen möglich ist. „Die ermittelte Kristallstruktur regt zu weiteren Untersuchungen an, um die molekularen Fließbänder gezielt umzugestalten, so dass sie zur Produktion neuartiger Wirkstoffe auf Peptidbasis dienen“, schreiben die Wissenschaftler.