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Sneaking-Ligand-Prinzip: Fortschritt in zielgenauer Behandlung von Autoimmunerkrankungen

01.10.2013
„Sneaking-Ligand-Prinzip“ ermöglicht zelltypspezifsche Beeinflussung von Signalwegen

Die Freiburger Arbeitsgruppe um Dr. Bettina Sehnert und Prof. Reinhard Voll hat ein neues Verfahren entwickelt, mit dem sich ausgewählte Signalwege in definierten Zellen zielgenau beeinflussen lassen.

Mithilfe dieser neuen Strategie zum selektiven „Cell-targeting“ kann die Bedeutung von intrazellulären Signalwegen für die Entstehung einer Erkrankung untersucht werden. Außerdem eröffnet das „Sneaking-Ligand-Prinzip“ Perspektiven für nebenwirkungsärmere und dennoch hocheffiziente Therapien, die gezielt an den Signalwegen innerhalb der Zellen ansetzen.

Das „Sneaking-Ligand-Prinzip“ erarbeiteten die Forscher der Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie sowie des Centrums für Chronische Immundefizienz am Universitätsklinikum Freiburg in Kooperation mit Prof. Stefan Dübel (TU Braunschweig), Prof. Harald Burkhardt (Universität Frankfurt) sowie Wissenschaftlern der Universität Erlangen-Nürnberg. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in der aktuellen Ausgabe der amerikanischen Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.

Die Wissenschaftler entwickelten das „Sneaking-Ligand-Prinzip“ am Modell der rheumatoiden Arthritis, von der fast ein Prozent der Bevölkerung betroffen ist. Unbehandelt kann diese chronisch entzündliche Gelenkserkrankung bis zur Invalidität des Patienten und zu einer merklich verkürzten Lebenserwartung führen. Trotz bewährter Therapien mit Basismedikamenten und neuartigen Biologika können bei mehr als einem Drittel der Patienten die Symptome nicht zufriedenstellend behandelt werden. Da bei der Therapie das Immunsystem des Patienten unterdrückt werden muss, treten zusätzlich stark beeinträchtigende Nebenwirkungen wie ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen auf. „Mit dem ‚Sneaking-Ligand-Prinzip‘ haben wir nun einen Ansatzpunkt für eine neue, nebenwirkungsärmere Behandlung der rheumatoiden Arthritis gefunden“, so Prof. Voll.

Auf der Suche nach neuen Therapiestrategien haben Dr. Sehnert und Prof. Voll den nukleären Transkriptionsfaktor κB (NF-κB) und seine Rolle bei der Entstehung der rheumatoiden Arthritis unter die Lupe genommen. Er fördert die Bildung von entzündungsfördernden Zytokinen sowie von Molekülen, die die Interaktion der Zellen steuern. Unter anderem begünstigt er die Herstellung sogenannter Adhäsionsmoleküle, die die Auswanderung von Entzündungszellen vom Blut über die Zellen der Gefäßwand in die Gelenke ermöglichen.

Mit dem „Sneaking-Ligand-Construct“ (SLC) haben die Wissenschaftler nun ein Protein entwickelt, das diese Auswanderung von Entzündungszellen ins Gewebe verhindert. Es besteht aus drei Modulen: Das erste schleust das Protein in die Zelle ein, das zweite übernimmt den Transport innerhalb der Zelle. Dort unterdrückt das dritte Modul den IκB-Kinase-Komplex (IKK) und unterbindet somit die Aktivierung von NF-κB. Dadurch wird der Einstrom von Entzündungszellen in die Blutgefäßwand blockiert sowie die Gelenkentzündung und die Destruktion der Knorpel- und Knochenstrukturen effektiv gehemmt.

Während die bisher üblichen NF-κB-Inhibitoren auch in Zellen aufgenommen werden, die nicht direkt an der Entstehung der rheumatoiden Arthritis beteiligt sind, ermöglicht das „Sneaking-Ligand-Prinzip“ eine zielgenaue Untersuchung und Beeinflussung ausgewählter Signalmoleküle. „Wir hoffen, dass sich das ‚Sneaking-Ligand-Prinzip‘ auch in der Entwicklung neuer Therapien für weitere Autoimmunerkrankungen, aber auch für Krebs bewährt“, so Prof. Voll.

Titel der Originalveröffentlichung: NF-κB inhibitor targeted to activated endothelium demonstrates a critical role of endothelial NF-κB
in immune-mediated diseases
doi: 10.1073/pnas.1218219110
Kontakt:
Prof. Dr. Reinhard Voll
Ärztlicher Direktor
Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Telefon: 0761 270-34480
reinhard.voll@uniklinik-freiburg.de
Weitere Informationen:
http://www.pnas.org/content/early/2013/09/20/1218219110.full.pdf

Benjamin Waschow | idw
Weitere Informationen:
http://www.uniklinik-freiburg.de

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