Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Maßgeschneiderte Wirkstoffe als Grundlage für neue Antidepressiva

02.12.2014

SAFit-Liganden bilden die Basis für neue Behandlungsstrategien bei stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen

Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) ist ein Risikofaktor für psychiatrische Erkrankungen, wie beispielsweise die Depression, die durch Stress ausgelöst werden. Es ist schwierig, bei der Entwicklung von Medikamenten pharmakologisch zwischen FKBP51 und dem strukturell sehr ähnlichen Gegenspieler FKBP52 zu unterscheiden. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München haben jetzt den ersten wirkungsvollen und hoch selektiven Hemmstoff von FKBP51 produziert.


Der SAFit-Ligand (blau und grün) ist ein hoch selektiver Hemmstoff von FKBP51 (grau), einem Risikofaktor für stressbedingte psychiatrische Erkrankungen. Durch die Anlagerung von SAFit ändert sich die Ausrichtung einer Seitenkette des FKBP51 Proteins (rot). Dies ist bei dem sehr ähnlichen funktionalen Gegenspieler FKBP52 nicht möglich.

© MPI für Psychiatrie / Felix Hausch

Der sogenannte SAFit-Ligand blockiert FKBP51, wodurch das Wachstum von Nervenzellen in Zellkultur gefördert und bei Mäusen der Umgang mit Stress verbessert wird. Diese Forschungsergebnisse liefern strukturelle und funktionale Grundlagen für die Entwicklung neuer Antidepressiva.

FKBP51 und FKBP52 sind Proteine, die viele Vorgänge in unseren Zellen regulieren. Im Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen wirken die beiden Proteine genau gegensätzlich auf Rezeptoren für Stresshormone im Gehirn. Während FKBP52 die Aktivität des Glukokortikoid-Rezeptors erhöht, hemmt FKBP51 diese. Auf diese Weise spielen beide Proteine bei der Regulierung der Stressreaktion eine bedeutende Rolle.

Erstmals ist es Wissenschaftlern um Felix Hausch, Projektgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Psychiatrie und Dozent an der Ludwig-Maximilians-Universität in München, nun gelungen, hochspezifische Hemmstoffe für FKBP51 durch einen induced-fit Mechanismus zu entwickeln. „Ursprünglich haben wir einen chemisch-genetischen Ansatz verwendet und dann Schritt für Schritt die Bindung unserer Hemmstoffe verbessert“, erläutert Steffen Gaali, Post-Doc in der Projektgruppe von Felix Hausch und Erstautor der vorliegenden Studie.

„Schließlich lagerte sich der wirksamste Ligand SAFit, ein selektiver Antagonist von FKBP51 durch induced fit, mehr als 10.000-mal besser an FKBP51 als an FKBP52.“ Der SAFit-Ligand passt nur deswegen in eine Tasche von FKBP51, da er eine der Aminosäureseitenketten des Proteins zur Seite schiebt. Diese Verschiebung kann im FKBP52-Protein nicht geschehen.

In weiteren Experimenten untersuchten die Wissenschaftler die Eigenschaften und Auswirkungen des SAFit-Liganden. In Zellkulturen stimulierte SAFit die Ausbildung neuronaler Zelllinien. Im Gegensatz zu früheren Hemmstoffen von FKBP51 hatte SAFit keinerlei Nebenwirkungen auf das Immunsystem. Darüber hinaus linderte SAFit depressionsähnliche Verhaltensweisen bei Mäusen. Indem der SAFit-Ligand FKBP51 blockiert, wird wiederum die hemmende Wirkung des Proteins auf den Glukokortikoid-Rezeptor im Gehirn reduziert. Somit verbessert SAFit die Regulierung der HPA-Achse, einem Schlüsselmechanismus bei der Stressbewältigung.

„Die Depression ist vermutlich eine biologisch nicht einheitliche Erkrankung und die wesentliche Schwierigkeit besteht darin, Antidepressiva auf die spezifischen zugrunde liegenden biologischen Veränderungen abzustimmen“, erklärt Felix Hausch. „Patienten mit FKBP51-überaktivierenden Genvarianten oder mit einer hyperaktiven HPA-Achse können durch Genuntersuchungen für FKBP51 und/oder den Dex-CRF Test klinisch identifiziert werden.“ Durch die Entwicklung des SAFit-Liganden zeigen die Max-Planck-Wissenschaftler, dass selektive FKBP51 Hemmstoffe generell als neue Behandlungsstrategie bei stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen geeignet sind.

Die Hypothalamus-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse, engl. hypothalamic–pituitary–adrenal axis) ist ein komplexes Wirkungsgefüge zwischen Hypothalamus, Hirnanhangsdrüse und Nebennieren. Die Wechselwirkungen zwischen diesen Organen sind bei der Kontrolle der Stressreaktion wichtig und regulieren viele Prozesse, einschließlich Verdauung, Immunsystem, Stimmungslage oder Emotionen. Die stressbedingte Abgabe des Corticotropin freisetzenden Faktors (CRF, engl. corticotropin-releasing factor) im Hypothalamus erhöht die Produktion von Cortisol in den Nebennieren. Cortisol selbst verursacht Anpassungen, wobei Alarmreaktionen einschließlich der Immunreaktion unterdrückt werden. Dadurch kann sich der Körper gegen den Stress wehren.

Die Aktivität der HPA-Achse kann mit Hilfe des Dex-CRF Tests gemessen werden. Die Freisetzung von Cortisol ist in einigen Gruppen depressiver Patienten im Vergleich zu nicht-depressiven Kontrollpersonen deutlich erhöht, was auf eine Hyperaktivität der HPA-Achse schließen lässt.


Ansprechpartner

Felix Hausch
Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
E-Mail: hausch@psych.mpg.de


Dr. Anna Niedl
Press and Public Relations

Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
Telefon: +49 89 30622-263

Fax: +49 89 30622-370

E-Mail: anna_niedl@psych.mpg.de


Originalpublikation

S. Gaali, A. Kirschner, S. Cuboni, J. Hartmann, C. Kozany, G. Balsevich, C. Namendorf, P. Fernandez-Vizarra, C. Sippel, A.S. Zannas, R. Draenert, E.B. Binder, O.F.X. Almeida, G. Rühter, M. Uhr, M.V. Schmidt, C. Touma, A. Bracher, F. Hausch.

Selective inhibitors for the psychiatric risk factor FKBP51 enabled by an induced-fit mechanism

Nature Chemical Biology, 1. December 2014

Quelle

Felix Hausch | Max-Planck-Institut

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Sicher und gesund arbeiten mit Datenbrillen
13.01.2017 | Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin

nachricht Vorhersage entlastet das Gehirn
13.01.2017 | Philipps-Universität Marburg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Textiler Hochwasserschutz erhöht Sicherheit

Wissenschaftler der TU Chemnitz präsentieren im Februar und März 2017 ein neues temporäres System zum Schutz gegen Hochwasser auf Baumessen in Chemnitz und Dresden

Auch die jüngsten Hochwasserereignisse zeigen, dass vielerorts das natürliche Rückhaltepotential von Uferbereichen schnell erschöpft ist und angrenzende...

Im Focus: Wie Darmbakterien krank machen

HZI-Forscher entschlüsseln Infektionsmechanismen von Yersinien und Immunantworten des Wirts

Yersinien verursachen schwere Darminfektionen. Um ihre Infektionsmechanismen besser zu verstehen, werden Studien mit dem Modellorganismus Yersinia...

Im Focus: How gut bacteria can make us ill

HZI researchers decipher infection mechanisms of Yersinia and immune responses of the host

Yersiniae cause severe intestinal infections. Studies using Yersinia pseudotuberculosis as a model organism aim to elucidate the infection mechanisms of these...

Im Focus: Interfacial Superconductivity: Magnetic and superconducting order revealed simultaneously

Researchers from the University of Hamburg in Germany, in collaboration with colleagues from the University of Aarhus in Denmark, have synthesized a new superconducting material by growing a few layers of an antiferromagnetic transition-metal chalcogenide on a bismuth-based topological insulator, both being non-superconducting materials.

While superconductivity and magnetism are generally believed to be mutually exclusive, surprisingly, in this new material, superconducting correlations...

Im Focus: Erforschung von Elementarteilchen in Materialien

Laseranregung von Semimetallen ermöglicht die Erzeugung neuartiger Quasiteilchen in Festkörpersystemen sowie ultraschnelle Schaltung zwischen verschiedenen Zuständen.

Die Untersuchung der Eigenschaften fundamentaler Teilchen in Festkörpersystemen ist ein vielversprechender Ansatz für die Quantenfeldtheorie. Quasiteilchen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Künftige Rohstoffexperten aus aller Welt in Freiberg zur Winterschule

18.01.2017 | Veranstaltungen

Bundesweiter Astronomietag am 25. März 2017

17.01.2017 | Veranstaltungen

Über intelligente IT-Systeme und große Datenberge

17.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

ALMA beginnt Beobachtung der Sonne

18.01.2017 | Physik Astronomie

Textiler Hochwasserschutz erhöht Sicherheit

18.01.2017 | Architektur Bauwesen

Neues Forschungsspecial zu Meeren, Ozeanen und Gewässern

18.01.2017 | Geowissenschaften