Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Maßgeschneiderte Wirkstoffe als Grundlage für neue Antidepressiva

02.12.2014

SAFit-Liganden bilden die Basis für neue Behandlungsstrategien bei stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen

Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) ist ein Risikofaktor für psychiatrische Erkrankungen, wie beispielsweise die Depression, die durch Stress ausgelöst werden. Es ist schwierig, bei der Entwicklung von Medikamenten pharmakologisch zwischen FKBP51 und dem strukturell sehr ähnlichen Gegenspieler FKBP52 zu unterscheiden. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München haben jetzt den ersten wirkungsvollen und hoch selektiven Hemmstoff von FKBP51 produziert.


Der SAFit-Ligand (blau und grün) ist ein hoch selektiver Hemmstoff von FKBP51 (grau), einem Risikofaktor für stressbedingte psychiatrische Erkrankungen. Durch die Anlagerung von SAFit ändert sich die Ausrichtung einer Seitenkette des FKBP51 Proteins (rot). Dies ist bei dem sehr ähnlichen funktionalen Gegenspieler FKBP52 nicht möglich.

© MPI für Psychiatrie / Felix Hausch

Der sogenannte SAFit-Ligand blockiert FKBP51, wodurch das Wachstum von Nervenzellen in Zellkultur gefördert und bei Mäusen der Umgang mit Stress verbessert wird. Diese Forschungsergebnisse liefern strukturelle und funktionale Grundlagen für die Entwicklung neuer Antidepressiva.

FKBP51 und FKBP52 sind Proteine, die viele Vorgänge in unseren Zellen regulieren. Im Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen wirken die beiden Proteine genau gegensätzlich auf Rezeptoren für Stresshormone im Gehirn. Während FKBP52 die Aktivität des Glukokortikoid-Rezeptors erhöht, hemmt FKBP51 diese. Auf diese Weise spielen beide Proteine bei der Regulierung der Stressreaktion eine bedeutende Rolle.

Erstmals ist es Wissenschaftlern um Felix Hausch, Projektgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Psychiatrie und Dozent an der Ludwig-Maximilians-Universität in München, nun gelungen, hochspezifische Hemmstoffe für FKBP51 durch einen induced-fit Mechanismus zu entwickeln. „Ursprünglich haben wir einen chemisch-genetischen Ansatz verwendet und dann Schritt für Schritt die Bindung unserer Hemmstoffe verbessert“, erläutert Steffen Gaali, Post-Doc in der Projektgruppe von Felix Hausch und Erstautor der vorliegenden Studie.

„Schließlich lagerte sich der wirksamste Ligand SAFit, ein selektiver Antagonist von FKBP51 durch induced fit, mehr als 10.000-mal besser an FKBP51 als an FKBP52.“ Der SAFit-Ligand passt nur deswegen in eine Tasche von FKBP51, da er eine der Aminosäureseitenketten des Proteins zur Seite schiebt. Diese Verschiebung kann im FKBP52-Protein nicht geschehen.

In weiteren Experimenten untersuchten die Wissenschaftler die Eigenschaften und Auswirkungen des SAFit-Liganden. In Zellkulturen stimulierte SAFit die Ausbildung neuronaler Zelllinien. Im Gegensatz zu früheren Hemmstoffen von FKBP51 hatte SAFit keinerlei Nebenwirkungen auf das Immunsystem. Darüber hinaus linderte SAFit depressionsähnliche Verhaltensweisen bei Mäusen. Indem der SAFit-Ligand FKBP51 blockiert, wird wiederum die hemmende Wirkung des Proteins auf den Glukokortikoid-Rezeptor im Gehirn reduziert. Somit verbessert SAFit die Regulierung der HPA-Achse, einem Schlüsselmechanismus bei der Stressbewältigung.

„Die Depression ist vermutlich eine biologisch nicht einheitliche Erkrankung und die wesentliche Schwierigkeit besteht darin, Antidepressiva auf die spezifischen zugrunde liegenden biologischen Veränderungen abzustimmen“, erklärt Felix Hausch. „Patienten mit FKBP51-überaktivierenden Genvarianten oder mit einer hyperaktiven HPA-Achse können durch Genuntersuchungen für FKBP51 und/oder den Dex-CRF Test klinisch identifiziert werden.“ Durch die Entwicklung des SAFit-Liganden zeigen die Max-Planck-Wissenschaftler, dass selektive FKBP51 Hemmstoffe generell als neue Behandlungsstrategie bei stressbedingten psychiatrischen Erkrankungen geeignet sind.

Die Hypothalamus-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse, engl. hypothalamic–pituitary–adrenal axis) ist ein komplexes Wirkungsgefüge zwischen Hypothalamus, Hirnanhangsdrüse und Nebennieren. Die Wechselwirkungen zwischen diesen Organen sind bei der Kontrolle der Stressreaktion wichtig und regulieren viele Prozesse, einschließlich Verdauung, Immunsystem, Stimmungslage oder Emotionen. Die stressbedingte Abgabe des Corticotropin freisetzenden Faktors (CRF, engl. corticotropin-releasing factor) im Hypothalamus erhöht die Produktion von Cortisol in den Nebennieren. Cortisol selbst verursacht Anpassungen, wobei Alarmreaktionen einschließlich der Immunreaktion unterdrückt werden. Dadurch kann sich der Körper gegen den Stress wehren.

Die Aktivität der HPA-Achse kann mit Hilfe des Dex-CRF Tests gemessen werden. Die Freisetzung von Cortisol ist in einigen Gruppen depressiver Patienten im Vergleich zu nicht-depressiven Kontrollpersonen deutlich erhöht, was auf eine Hyperaktivität der HPA-Achse schließen lässt.


Ansprechpartner

Felix Hausch
Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
E-Mail: hausch@psych.mpg.de


Dr. Anna Niedl
Press and Public Relations

Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
Telefon: +49 89 30622-263

Fax: +49 89 30622-370

E-Mail: anna_niedl@psych.mpg.de


Originalpublikation

S. Gaali, A. Kirschner, S. Cuboni, J. Hartmann, C. Kozany, G. Balsevich, C. Namendorf, P. Fernandez-Vizarra, C. Sippel, A.S. Zannas, R. Draenert, E.B. Binder, O.F.X. Almeida, G. Rühter, M. Uhr, M.V. Schmidt, C. Touma, A. Bracher, F. Hausch.

Selective inhibitors for the psychiatric risk factor FKBP51 enabled by an induced-fit mechanism

Nature Chemical Biology, 1. December 2014

Quelle

Felix Hausch | Max-Planck-Institut

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht In Deutschland wächst die Zahl der Patienten mit Diabetes mellitus
23.02.2017 | Versorgungsatlas

nachricht Ursache für eine erbliche Muskelerkrankung entdeckt
22.02.2017 | Klinikum der Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: „Vernetzte Autonome Systeme“ von acatech und DFKI auf der CeBIT

Auf der IT-Messe CeBIT vom 20. bis 24. März präsentieren acatech – Deutsche Akademie der Technikwissenschaften und das Deutsche Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz (DFKI) in Kooperation mit der Deutschen Messe AG vernetzte Autonome Systeme. In Halle 12 am Stand B 63 erwarten die Besucherinnen und Besucher unter anderem Roboter, die Hand in Hand mit Menschen zusammenarbeiten oder die selbstständig gefährliche Umgebungen erkunden.

Auf der IT-Messe CeBIT vom 20. bis 24. März präsentieren acatech – Deutsche Akademie der Technikwissenschaften und das Deutsche Forschungszentrum für...

Im Focus: Kühler Zwerg und die sieben Planeten

Erdgroße Planeten mit gemäßigtem Klima in System mit ungewöhnlich vielen Planeten entdeckt

In einer Entfernung von nur 40 Lichtjahren haben Astronomen ein System aus sieben erdgroßen Planeten entdeckt. Alle Planeten wurden unter Verwendung von boden-...

Im Focus: Mehr Sicherheit für Flugzeuge

Zwei Entwicklungen am Lehrgebiet Rechnerarchitektur der FernUniversität in Hagen können das Fliegen sicherer machen: ein Flugassistenzsystem, das bei einem totalen Triebwerksausfall zum Einsatz kommt, um den Piloten ein sicheres Gleiten zu einem Notlandeplatz zu ermöglichen, und ein Assistenzsystem für Segelflieger, das ihnen das Erreichen größerer Höhen erleichtert. Präsentiert werden sie von Prof. Dr.-Ing. Wolfram Schiffmann auf der Internationalen Fachmesse für Allgemeine Luftfahrt AERO vom 5. bis 8. April in Friedrichshafen.

Zwei Entwicklungen am Lehrgebiet Rechnerarchitektur der FernUniversität in Hagen können das Fliegen sicherer machen: ein Flugassistenzsystem, das bei einem...

Im Focus: HIGH-TOOL unterstützt Verkehrsplanung in Europa

Forschung am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) unterstützt die Europäische Kommission bei der Verkehrsplanung: Anhand des neuen Modells HIGH-TOOL lässt sich bewerten, wie verkehrspolitische Maßnahmen langfristig auf Wirtschaft, Gesellschaft und Umwelt wirken. HIGH-TOOL ist ein frei zugängliches Modell mit Modulen für Demografie, Wirtschaft und Ressourcen, Fahrzeugbestand, Nachfrage im Personen- und Güterverkehr sowie Umwelt und Sicherheit. An dem nun erfolgreich abgeschlossenen EU-Projekt unter der Koordination des KIT waren acht Partner aus fünf Ländern beteiligt.

Forschung am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) unterstützt die Europäische Kommission bei der Verkehrsplanung: Anhand des neuen Modells HIGH-TOOL lässt...

Im Focus: Zinn in der Photodiode: nächster Schritt zur optischen On-Chip-Datenübertragung

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium allein – die stoffliche Basis der Chip-Produktion – sind als Lichtquelle kaum geeignet. Jülicher Physiker haben nun gemeinsam mit internationalen Partnern eine Diode vorgestellt, die neben Silizium und Germanium zusätzlich Zinn enthält, um die optischen Eigenschaften zu verbessern. Das Besondere daran: Da alle Elemente der vierten Hauptgruppe angehören, sind sie mit der bestehenden Silizium-Technologie voll kompatibel.

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Aufbruch: Forschungsmethoden in einer personalisierten Medizin

24.02.2017 | Veranstaltungen

Österreich erzeugt erstmals Erdgas aus Sonnen- und Windenergie

24.02.2017 | Veranstaltungen

Big Data Centrum Ostbayern-Südböhmen startet Veranstaltungsreihe

23.02.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Fraunhofer HHI auf dem Mobile World Congress mit VR- und 5G-Technologien

24.02.2017 | Messenachrichten

MWC 2017: 5G-Hauptstadt Berlin

24.02.2017 | Messenachrichten

Auf der molekularen Streckbank

24.02.2017 | Biowissenschaften Chemie