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Neuer Mechanismus der Krebsentstehung entschlüsselt

26.01.2007
Innsbrucker Forscher lösen alte Rätsel der Zellteilung

Neue Einsichten in die Krebsentstehung und die Regulation des Zellzyklus hat Univ.-Prof. Dr. Ludger Hengst vom Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck gemeinsam mit amerikanischen Forschern in Memphis und Miami gewonnen. Diese für die Krebsforschung bedeutenden Ergebnisse wurden in zwei Beiträgen in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift CELL veröffentlicht.

Die Zellteilung ist die Grundlage allen Lebens vom Einzeller bis zum komplexen Organismus. Nur wenn sich Zellen teilen, kann ein Lebewesen wachsen und sich regenerieren. Gerät die Zellteilung außer Kontrolle, können Krankheiten wie Krebs entstehen. Proteinkinasen aus der Familie der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) sind der zentrale Motor, der Zellen durch die Zellteilung treibt. Als Bremse für diesen Motor dienen sogenannte CDK-Inhibitoren, die an CDKs binden und sie dadurch inaktivieren können. Eines dieser CDK-inhibierende Proteine, p27Kip1, wurde von Prof. Ludger Hengst vor einigen Jahren entdeckt. Nun hat seine Arbeitsgruppe einen Mechanismus entdeckt, über den bestimmte krebsauslösende Proteine (Onkogen-Produkte) diese Bremsen ausschalten können und damit Zellen zu unkontrollierten Teilungen antreiben.

Zwei Rätsel der Zellteilung gelöst

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»CDK »CDK-Inhibitor »Protein »Zellteilung

Die Forschungsgruppe um den Biochemiker Prof. Hengst hat nachgewiesen, dass die Aktivität und die Stabilität dieses CDK-inhibierenden Proteins von so genannten krebsauslösenden (onkogenen) Tyrosinkinasen reguliert wird. Diese phosphorylieren den CDK-Inhibitor p27Kip1 und verändern damit dessen Funktion. Dadurch kann er CDKs binden, ohne sie aber vollständig zu inaktivieren. Bestimmte CDK Komplexe könnten sogar durch den Inhibitor zusammengebaut und so aktiviert werden. Mit ihrer Arbeit haben die Wissenschaftler ein Rätsel gelöst, das die Zellforscher seit Jahren beschäftigt hat. Schon lange gab es Hinweise, dass bestimmte CDK-Inhibitoren auch aktivierende Funktionen im Zellzyklus übernehmen können. Die neuen Ergebnisse bestätigen nun, dass diese Proteine eine durchaus widersprüchliche Natur haben. Sie erklären auch, wodurch die Funktionsänderung zustande kommt und wie sie in normalen und in Tumorzellen ausgelöst wird. Die Forscher konnten noch ein weiteres Rätsel der Zellteilung aufklären, denn die Tyrosinkinasen lösen auch den Abbau der CDK aus. Diese Beobachtungen können erklären, wie bestimmte Tumor auslösende Tyrosinkinasen die Zellen zu vermehren Teilungen veranlassen. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ludger Hengst hat in ihrer Studie zeigen können, wie BCR-Abl, ein für viele Leukämien verantwortliches Onkogen auf den Zellzyklus wirkt und Zellen zu vermehrten Teilungen anregt. Das Medikament Glivec, mit dem BCR-Abl positive Leukämie-Patienten behandelt werden, kann diese Wirkung von BCR-ABL auf den CDK-Inhibitor p27 unterdrücken.

Anwendung in der Krebsforschung

Für die Krebsforschung sind dieses Ergebnisse von großer Bedeutung, spielen vermehrte Zellteilungen doch eine entscheidende Rolle beim Tumorwachstum. Neben den Arbeiten über Leukämie konnten Wissenschaftler der Universität Miami (USA) in Kooperation mit Prof. Dr. Ludger Hengst die neuen Erkenntnisse an Brusttumoren überprüfen und dabei zeigen, dass ein gehäuftes Vorkommen der Tyrosinkinase Src mit reduzierten CDK-Inhibitor p27 im Zellkern korreliert. Anti-Östrogen resistente Tumorzelllinien konnten durch Kombinantion der Inhibition von Src und Anti-Östrogen in ihrer Zellteilung angehalten werden. Für die Brustkrebstherapie könnten sich hier neue Therapieansätze ergeben. „Unsere Forschungen stellen einen direkten molekularen Zusammenhang zwischen verschiedenen Onkogen und der zentralen Zellzyklusmaschinerie her“, erklärt Prof. Hengst. „Mit der Hilfe von NMR-Spektroskopie konnten wir in Kooperation mit Strukturbiologen am St. Jude Hospital in Memphis die Veränderung der molekularen Strukturen sehr exakt beschreiben.“

Univ.-Prof. Dr. Ludger Hengst wurde 2005 an die Medizinische Universität Innsbruck berufen und übernahm hier die Leitung der Sektion für Medizinische Biochemie am Biozentrum Innsbruck. Zuvor war er am Max Planck Institut in Martinsried bei München tätig, wo er bereits Vorarbeiten zu den aktuellen Ergebnissen geleistet hatte. Die Forschungen in Innsbruck werden vom österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) unterstützt.

Publikationen:

The Cdk-inhibitory activity and stability of p27Kip1 are directly regulated by oncogenic tyrosine kinases. Grimmler M, Wang Y, Mund T, Cilensek Z, Keidel EM, Waddell MB, Jäkel H, Kullmann M, Kriwacki RW, Hengst L. Cell 26. Januar 2007.

p27 phosphorylation by Src regulates inhibition of Cyclin E-Cdk2 and p27 proteolysis. Chu IM, Sun J, Arnaout A, Kahn H, Hanna W, Narod S, Sun P, Keat-Tan C, Hengst L and Slingerland JM. Cell 26. Januar 2007.

Kontakt:

Univ.-Prof. Ludger Hengst
Fritz-Pregl-Str. 3/6
6020 Innsbruck, Österreich
Tel: +43 (0)512 9003 70111
Fax: +43 (0)512 9003 73130
Email: ludger.hengst@i-med.ac.at

| Med. Uni Innsbruck
Weitere Informationen:
http://www.i-med.ac.at
http://www.i-med.ac.at/mypoint/

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