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Neues Design für Interferon-beta

20.09.2001


Strukturvariante des Interferon.
© Fraunhofer


Die neue Variante des Interferon-beta (re.) hat weniger hydrophobe
Regionen (blau) als der Wildtyp
© Fraunhofer


Mehr als 120 000 Menschen leiden allein in Deutschland an Multipler Sklerose MS, einer heimtückischen Erkrankung des Nervensystems. Interferon-beta ist einer der wenigen Wirkstoffe, die MS-Kranken helfen. Fraunhofer-Forscher haben das Medikament durch Protein-Design verbessert: Das Interferon beta der 2. Generation ist besser löslich.

Multiple Sklerose ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Die Ursache der Krankheit ist noch nicht geklärt. Es wird aber vermutet, dass MS eine Autoimmunerkrankung ist - ein Teil des Abwehrsystems richtet sich nicht nur gegen Krankheitserreger, sondern auch gegen eigene gesunde Körperzellen. Bei MS-Patienten greifen die weißen Blutkörperchen (T- und B-Lymphozyten) die Myelinschicht der Nervenzellen an. Diese Schicht isoliert die Nervenbahnen ähnlich wie die Kunststoffhülle ein Stromkabel. »Da Interferon-beta die Aktivität der T-Lymphozyten hemmt, wird es in der MS-Therapie eingesetzt«, erläutert Prof. Dr. Bernd Otto vom Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB. Es ist einer der wenigen Wirkstoffe, die MS-Patienten helfen.


Das Medikament wird mithilfe von gentechnischen Methoden in großen Mengen in Bakterien und Säugetierzellen produziert. In beiden Fällen bereitet jedoch die geringe Löslichkeit des Proteins große Probleme. »Das Mittel wird den Patienten meist intramuskulär gespritzt. Allerdings bleiben die Proteine in der Einstichstelle hängen und gelangen nur zu einem sehr geringen Teil ins Blut, dem eigentlichen Wirkort«, beschreibt der Fraunhofer-Wissenschaftler die Schwierigkeiten bei der Behandlung. Um die Löslichkeit des Interferon-beta zu erhöhen, haben Forscher des IGB ein neuartiges Konzept für das Proteindesign eingesetzt, das Hydrophobic Engineering. Hierbei werden wasserabweisende Bestandteile des Proteins durch hydrophile ersetzt.

»Zunächst haben wir die hydrophoben Oberflächenbereiche des Proteins identifiziert«, berichtet Prof. Otto. Die Forscher prüften, welche dieser Regionen nicht für die biologische Funktion des Proteins zuständig ist. Diese hydrophoben Aminosäuren wurden gegen die wasserliebende Aminosäure Serin ausgetauscht. »So haben wir die Löslichkeit des Proteins verbessert, ohne die biologische Aktivität zu verändern«, erläutert Prof. Otto das Vorgehen. Insgesamt haben die IGB-Forscher acht Aminosäuren ausgetauscht. Diese neue Variante des Interferon-beta wurde dann in dem Bakterium E.coli gentechnisch hergestellt. »Im Tierversuch konnten wir eine stark erhöhte pharmakologische Stabilität und Bioverfügbarkeit der löslicheren Interferon-beta-Variante im Vergleich zum herkömmlichen Protein nachweisen«, berichtet Otto von den positiven Ergebnissen. Das heißt, der Wirkstoff gelangt besser ins Blut.

Doch das ist nicht der einzige Erfolg: Den Forschern ist es sogar gelungen, das veränderte Interferon in Säugetierzellen zu produzieren. Der Vorteil: Das in Säugetierzellen hergestellte Interferon ist glykosyliert - es enthält zusätzliche Zuckerketten. Diese stabilisieren die dreidimensionale Struktur des Proteins und das erhöht die biologische Aktivität des Interferons. Die neue Protein-Variante bietet aber noch einen weiteren Vorzug: Weil sie löslicher ist, kann sie höher konzentriert werden als herkömmliche Interferon-beta-Präparate. »Im Tierversuch zeigt der veränderte Wirkstoff eine zehnfach erhöhte Bioverfügbarkeit«, berichtet der Fraunhofer-Forscher.


Das Interferon-beta der zweiten Generation kann nach Einschätzung der Wissenschaftler aber nicht nur zur Behandlung von MS genutzt werden. »Es könnte auch bei Hepatitis-C- und Krebspatienten eingesetzt werden«, urteilt Prof. Otto. Damit würde die Behandlung von Hepatitis-C wesentlich verbessert: Denn es sprechen nur etwa 30 Prozent der Erkrankten auf den herkömmlichen Wirkstoff Interferon-alpha an.

Die Variante des Interferon-beta haben die Forscher zum Patent angemeldet. Ein vorläufiger internationaler Prüfbescheid liegt bereits vor. Für Deutschland wurde das Patent im Jahr 2000 erteilt. Doch bis das neue Interferon-beta den Patienten zugute kommt, werden noch einige Jahren vergehen. »Wenn eine Firma das veränderte Interferon zum Produkt weiterentwickelt, könnte es frühestens 2006 auf den Markt kommen«, schätzt Prof. Otto.

Auf der Biotechnica in Hannover (9.-11. Oktober 2001) informieren Forscher über das neu beta-Interferon in Halle 2, Stand A 18.

Prof. Dr. Bernd Otto | Projektgruppe Gentechnik

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