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Tumore des Dickdarms - interaktive und komplexe Gebilde

04.10.2005


Kolorektale Karzinome (bösartige Tumoren des Dickdarms) gehören weltweit zu den Hauptverursachern krebsbedingter Todesfälle. Dabei ist die Entstehung kolorektaler Karzinome ausgesprochen gut untersucht. Sie entstehen in einer Adenom-Karzinom Sequenz, die sich auf der Grundlage der Veränderung der Gewebearchitektur (histologisch) gut definieren lässt. Parallel zu dieser histologischen Sequenz findet man in den Tumoren eine Ansammlung von genetischen Veränderungen (Mutationen) in Genen, die Tumorwachstum verhindern (Tumorsuppressorgene), und Genen, die Tumorwachstum fördern (Onkogene). Diese Mutationen führen zu einer Änderung der Eigenschaften der Zellen. Ursprünglich wachsen die Zellen, die den Dickdarm abschließen (Epithel) und zu Tumorzellen werden, in einem Gewebeverband. Ihr Wachstum ist an die Umgebung des Dickdarms gebundenen. Durch die Mutationen werden diese kolorektalen Epithelzellen in die Lage versetzt, vereinzelt außerhalb der Umgebung des Dickdarms zu überleben und zu wachsen. Ein entscheidender Zugewinn ist die Befähigung zur Wanderung der ursprünglich stationär wachsenden Zellen in das umgebende Gewebe, was die Grundvoraussetzung für die Ausbildung von Metastasen ist. Also induziert die Zunahme der Mutationen im Verlauf der Adenom-Karzinom Sequenz in den ursprünglich epithelial differenzierten Zellen einen schrittweisen Verlust von Differenzierung (Dedifferenzierung). Diese Zusammenhänge wurden bereits Anfang der 90-iger Jahre von Bert Vogelstein und Eric Fearon (Johns Hopkins University, Balitmiore, MD, U. S. A.) im multistep carcinogenesis model beschrieben.



Daraus leitet sich eine allgemein gültige und zentrale Frage ab. Wenn die Karzinogenese KRK so gut verstanden ist, warum schlägt sich dieses Wissen nicht in therapeutischen Erfolgen nieder?



Histologisch gesehen wachsen kolorektale Karzinome heterogen. Es finden sich gleichzeitig epithelial differenzierte- neben dedifferenzierten Zellen. Interessanterweise weisen auch Metastasen diese Heterogenität auf. Dieses Verhalten würde man nach dem multistep carcinogeneses model nicht erwarten, denn nur dedifferenzierte Tumorzellen sind in der Lage zu migrieren und somit Metastasen auszubilden. Also sollten Metastasen Ansammlungen dedifferenzierter Zellen sein, da Mutationen irreversibel sind. Folglich muss neben der genetischen Komponente ’Mutation’ noch eine regulative Komponente existieren. Weiterhin kann insbes. der dedifferenzierte Zustand nicht genetisch fixiert sein.

Diese hypothetischen Schlussfolgerungen wurden durch Andreas Jung, Thomas Brabletz, Thomas Kirchner und Mitarbeiter in grundlegenden experimentellen Arbeiten untermauert. Sie zeigten, dass insbesondere Epithelzellen in der Zone des Übergangs zwischen Tumor und Normalgewebe (Invasionsfront) dedifferenzieren (Abb) und dass sich dieser Zustand in der Expression des Onkogens b-Catenin im Zellkern widerspiegelt. b-Catenin kommt eine zentrale Rolle in der Karzinogenese kolorektaler Karzinome zu. Normalerweise wird b-Catenin rasch abgebaut, doch in über 85 % aller kolorektalen Karzinome wird b-Catenin durch einen mutationsgetriebenen Ausfall von Regulationsmechanismen nicht mehr abgebaut. Dabei untermauert allein hohe Zahl der betroffenen Tumore die zentrale Rolle des onkogenen b-Catenins für die kolorektale Karzinogenese. Die Forscher um Andreas Jung zeigten, dass im Unterschied zum multistep carcinogenesis model b-Catenin jedoch nicht in allen Tumorzellen aktiv ist, sondern nur in einem kleinen Teil der Zellen. Und genau diese Zellen zeigen eine besonders starke Ausprägung der malignen Eigenschaften. Gleichzeitig sind diese Zellen aufgrund ihres dedifferenzierten Aussehens bereits histologisch erkennbar (Abb) und machen nur einen kleinen Teil des gesamten Tumors aus. Diese Tumorzellen exprimieren aufgrund der b-Catenin Aktivität u. a. die Invasion und Migration induzierenden Genprodukte MMP-7 (matrix metalloproteinase-7), MT-MMP-1 (membrane type MMP-1), uPA (urokinase plasminogen activator), Laminin-5 g2 und Tenascin-C. In Zellkulturexperimenten konnte weiterhin gezeigt werden, dass Änderungen im Differenzierungszustand von kultivierten kolorektalen Tumorzellen durch Veränderungen der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix induziert werden können.

Diese Ergebnisse zeigen, dass kolorektale Tumore interaktive und komplexe Gebilde sind. Sie können sich an veränderte Bedingungen anpassen, die von ihrer Umgebung vorgegeben werden. Also wird das Spektrum der Anpassungsmöglichkeiten von den genetischen Veränderungen kolorektaler Tumorzellen einerseits und andererseits der Fähigkeit dieser Tumorzellen, sich an das Milieu der Umgebung anzupassen, bestimmt. Dieses Spektrum bestimmt schließlich die biologische Aktivität kolorektaler Tumorzellen. Demzufolge sind die wenigen dedifferenzierten Tumorzellen der Invasionsfront die Zellen kolorektaler Tumoren, die Malignität bestimmen. Die genaue Charakterisierung dieser Zellen und das Verständnis der Mechanismen, die dedifferenziertes Wachstum ermöglichen, ist Gegenstand der derzeitigen Forschung von Andreas Jung. Dadurch könnten hoffentlich neue Impulse für das Verständnis kolorektaler Karzinome entstehen, die neue Optionen für therapeutische Angriffspunkte bieten.

Kontakte:
PD Dr. Andreas Jung, Tel: +49 9131 8522610, FAX: +49 9131 8524746, E-mail: andreas.jung@patho.imed.uni-erlangen.de, homepage: http://www.pathologie.med.uni-erlangen.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt mit über 300.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 150 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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