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Grundlagenforschungen zu Infektionsweg und Stoffwechsel der Erreger der Schlafkrankheit

05.05.2003


Die Schlafkrankheit wird von Tsetsefliegen auf den Menschen übertragen und kommt in Teilen des tropischen Afrikas vor. Fern dieses Erdteils gehört die tödliche Krankheit zum Alltag des Tübinger Biochemikers Prof. Michael Duszenko: Er erforscht die Infektionswege und den Stoffwechsel der Trypanosomen, der Einzeller, die im Blut von Wirbeltieren parasitieren und dadurch die Schlafkrankheit verursachen.



Die Tsetsefliege lebt von Blut. Anders als Moskitos wie die Anophelesmücke, die die Malaria überträgt, stechen die Tsetsefliegen nicht direkt in ein Blutgefäß. Sie erzeugen vielmehr, wie die in Deutschland heimischen Bremsen, mit ihren Mundwerkzeugen eine schmerzhafte Wunde, aus der sie Blut und Lymphe aufsaugen. Gefährlich sind die Fliegen, weil sie Trypanosomen, die Erreger der Schlafkrankheit, übertragen. In vielen Regionen des tropischen Afrikas sind davon rund 60 Millionen Menschen und deren Nutzvieh ständig bedroht. Ohne Behandlung verläuft die Schlafkrankheit in der Regel tödlich. Die Trypanosomen parasitieren im Blut. Sie dringen nicht in die Körperzellen ein und werden vom zellulären Immunsystem nicht erkannt. Eine wirksame Kontrolle der Schlafkrankheit oder eine nebenwirkungsarme Behandlungsmethode kann die Wissenschaft bisher nicht bieten. Prof. Michael Duszenko vom Physiologisch-chemischen Institut der Universität Tübingen erforscht die Trypanosomen, die nicht nur bedeutsame Krankheitserreger sind. Da sie eine frühe Stufe der Evolution repräsentieren, zeigen sie zahlreiche zellbiologische und biochemische Eigenschaften, die sie zu wichtigen Modellorganismen machen.



"Gegen die Schlafkrankheit erlangen die Menschen nach einer Infektion keine Immunität, weil die Immunreaktionen nicht greifen und auch kein Immungedächtnis entstehen kann", erklärt Duszenko. Lange Zeit waren viele der Savannengebiete, in denen Tsetsefliegen und Trypanosomen vorkommen, nicht oder kaum besiedelt. Doch viele Menschen sind auf der Flucht vor den Bürgerkriegen der letzten Jahre in diese Gebiete vorgedrungen. Da zudem aufgrund der politischen Unruhen keine Fliegenbekämpfungsmaßnahmen mehr durchgeführt werden, findet man heute wieder Neuinfektionsraten wie in den 1930er Jahren. Lange, dichte Kleidung, Netze und Repellents bieten zwar einen gewissen Schutz. "Doch die Tsetsefliegen sind sehr aggressiv und Stiche kaum zu vermeiden", sagt der Forscher. Ein anderes großes Problem sei die Rinderhaltung. Einheimische Rinderrassen erkranken zwar nicht an den Trypanosomen, doch sie liefern wenig Fleisch und kaum Milch.

"Gegen die Schlafkrankheit gibt es einige Medikamente, die aber alle äußerst problematisch sind: Suramin hilft nur im Anfangsstadium, Melasoprol enthält Arsen, so dass viele Menschen an der Behandlung, nicht an der Krankheit sterben. Difluormethylornithin als drittes Medikament ist teuer, schwierig zu beschaffen und es hilft auch nur gegen eine der zwei Formen von Schlafkrankheit", zieht der Biochemiker Michael Duszenko die unbefriedigende Bilanz. Dass es bisher keine besseren Medikamente gibt, hat auch wirtschaftliche Gründe. Für die Pharmaindustrie lohnt es sich finanziell nicht, Medikamente gegen Krankheiten zu erforschen, die - wie die Schlafkrankheit - "nur" in tourismusfernen Gebieten vorkommen und hauptsächlich die arme einheimische Bevölkerung treffen.

Trypanosomen sind Einzeller, aber keine Bakterien. Sie enthalten einen Zellkern und sind ebenso kompliziert aufgebaut wie menschliche Zellen. Die Einzeller verändern ihre Form, je nachdem, ob sie zum Beispiel im menschlichen Blut parasitieren oder im Überträger, der Tsetsefliege, leben. Sie tragen eine Geißel, mit der sie sich schlängelnd fortbewegen können. Duszenko und sein Team erforschen die Differenzierung der Trypanosomen im menschlichen Körper. Bei einem Stich der Tsetsefliege werden Tausende von Erregern übertragen, doch ein einziger Einzeller reicht zur Infektion aus. Im menschlichen Körper wachsen die Trypanosomen zunächst zu hoher Dichte heran, dann sinkt die Dichte deutlich ab, um in Zyklen periodisch rauf und runter zu gehen. Von einem Höhepunkt zum anderen dauert es acht bis zehn Tage. "Die Zyklen kommen dadurch zustande, dass das menschliche Immunsystem Antikörper gegen das Oberflächenprotein bildet, sodass die Parasiten größtenteils zu Grunde gehen. Einige Parasiten produzieren dann aber ein neues Antigen, gegen das das Immunsystem zunächst wieder nichts ausrichten kann, bis neue Antikörper gebildet werden. Dieser Zyklus wiederholt sich bis zum Tode des Patienten", erklärt Duszenko.

In einer Blutkultur im Labor vermehren sich die Parasiten zunächst rasant und kommen dann in eine stationäre Wachstumsphase. Die Forscher haben festgestellt, dass sich die Organismen dabei von einer langen schlanken Form zu einer kurzen und stämmigen Gestalt differenzieren. Wenn eine Tsetsefliege die Trypanosomen bei einem Stich wieder aufnimmt, gehen die schlanken Zellen dort schnell ein. Die kurzen, stämmigen Formen, die sich im Wirbeltier nicht mehr teilen und vermehren konnten, wandeln sich in der Speicheldrüse der Fliege über mehrere Stadien wiederum in eine infektiöse Form um. "Beim Stich sondert die Fliege immer etwas Speichel ab, um die Blutgerinnung zu verhindern. So werden dann die infektiösen Formen wieder auf andere Menschen übertragen", erklärt Duszenko. Ungewöhnlich ist seine Entdeckung, dass Trypanosomen Prostaglandine bilden können. Das sind Stoffe, die sonst nur als lokale Hormone bei höher organisierten Lebewesen vorkommen. "Beim Menschen sind sie für die Kontraktion der glatten Muskulatur zuständig, zum Beispiel der Gebärmutter bei der Geburt", sagt der Forscher. Eine weitere Funktion der Prostaglandine liege in der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus. "Die Schlafkrankheit hat ihren Namen dadurch erhalten, dass die Kranken vor sich hin dämmern. Das wird wohl über Prostaglandine gesteuert. Die Substanzen unterdrücken auch das Immunsystem auf bisher unbekanntem Weg und lösen den Zelltod aus", hat Duszenko festgestellt. Doch die Prostaglandine wirken nicht nur auf den Wirt, sondern auch auf die Parasiten selbst. "In der Blutkultur gehen die Zellen bei Zusatz von Prostaglandinen schnell von der starken Wachstumsphase in die stationäre Phase und die Umwandlung zur kurzen, gedrängten Form über", sagt der Biochemiker. Er untersucht die verschiedenen Wirkungen der Prostaglandine zusammen mit seiner Arbeitsgruppe im Detail, zum Beispiel, wie sie Zellen für den Abbau markieren. Außerdem haben die Forscher die Enzyme aus den Trypanosomen isoliert und charakterisiert, die für die Prostaglandinbildung verantwortlich sind. "Weil die Stoffe auf einem anderen Weg entstehen als etwa beim Menschen, gehen wir davon aus, dass Prostaglandine zwei Mal unabhängig voneinander in der Evolution entstanden sind."

Ein neues Medikament gegen die Schlafkrankheit ist nicht in Sicht. "Doch ein Hintergedanke bei diesen Grundlagenforschungen ist es, die Parasiten im menschlichen Körper vollständig in die kurze, gedrängte Form, die nicht infektiös ist, überführen zu können. Damit würden sich die Parasiten sozusagen selbst umbringen, die Krankheit käme zum Stillstand", erklärt Duszenko. Parallel versuchen die Tübinger Forscher auch auf einem anderen Weg, neuen Wirkstoffen gegen die Schlafkrankheit auf die Spur zu kommen: "Aus einer Coca-Pflanze lässt sich ein Anthocyanidin gewinnen, dass Trypanosomen abtöten kann. Eine weitere Substanz, die gegenwärtig erforscht wird, ist ein Disintegrin aus Schlangengift. Disintegrin greift das Protein Integrin in der äußeren Wand der Parasiten an. Es hemmt den Energiestoffwechsel der Trypanosomen, schädigt Menschen aber nicht", sagt Duszenko.

Nähere Informationen:

Prof. Michael Duszenko
Physiologisch-chemisches Institut
Hoppe-Seyler-Straße 4
72076 Tübingen
Tel. 07071 - 29-73343
Fax 07071 - 29-5565
E-Mail: michael.duszenko@uni-tuebingen.de

Michael Seifert | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-tuebingen.de/uni/qvo/pd/pd.html

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