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Eisen fördert das Tuberkulose-Risiko

05.12.2002


Max-Planck-Wissenschaftler belegen Zusammenhang zwischen Eisenkonzentration im Körper und Tuberkulose-Erkrankung und eröffnen neue Ansätze zur Behandlung


Der Tuberkulose-Erreger Mycobacterium tuberculosis in der Wirtszelle einer Maus: Die Bakterien sind als rote Stäbchen erkennbar, grün ist der Transferrin-Rezeptor, ein Eiweißstoff, an den sich Eisen in der Zelle ankoppelt.
Foto: Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie/ Schaible



Die Entwicklung wirksamer Medikamente hat dazu geführt, dass die Tuberkulose heute in den Industrieländern fast in Vergessenheit geraten ist. Doch in den Ländern der Dritten Welt wütet diese Seuche nach wie vor: Nach vorsichtigen Schätzungen sterben jährlich fast zwei Millionen Menschen an Tuberkulose. Seit langem vermutete man, dass Eisen im Körper einen wichtigen Risikofaktor für Tuberkulose darstellt. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie in Berlin haben jetzt unter Leitung von Prof. Stefan Kaufmann bewiesen, dass Tuberkulose-Erreger stark von Eisen abhängig sind: Am Beispiel von Mäusen konnten sie zeigen, dass sich die Erreger bei Eisenüberschuss sehr schnell im Körper vermehren, und bei Eisenentzug in ihrer Entwicklung stark gehemmt werden (Journal of Experimental Medicine, 2. Dezember 2002). Damit eröffnen sich neue Wege, um diese gefährliche Infektionskrankheit auch über die Verminderung der Eisenkonzentration im Körper zu behandeln.



Zusammen mit AIDS gehört die Tuberkulose, die von dem Bakterium Mycobacterium tuberculosis hervorgerufen wird, weltweit zu den gefährlichsten Infektionskrankheiten des Menschen. Diese Bakterien töten jährlich fast 2 Millionen Menschen. Derzeit müssen von Tuberkulose Betroffene eine Kombination aus mindestens drei verschiedenen Medikamente über den Zeitraum von 6 bis 12 Monaten einnehmen. Die Tuberkulose-Impfung ist nicht in der Lage, Erwachsene gegen Lungentuberkulose zu schützen. Aus diesen Gründen ist seit langem die Suche nach neuen therapeutischen und prophylaktischen Bekämpfungsmethoden für Tuberkulose ein wichtiges Forschungsziel.

Der gesunde menschliche Organismus enthält ca. 2-4 Gramm Eisen. Davon sind ca. 60 Prozent im Blut an das Hämoglobin gebunden. Der Rest befindet sich vor allem in den Körperzellen und im Knochenmark. Auch dort steht es im regen Austausch mit dem Eisen im Blut. Bereits Ende des 19. Jahrhunderts stellte der französische Arzt Armand Trusseau (1872) bei der Behandlung einer an Blutarmut leidenden Patientin die Hypothese auf, die Tuberkulose könnte durch Eisenmangel in Schach gehalten werden. Diese Hypothese wurde damals nicht weiter verfolgt. Doch in den letzten Jahren fanden sich dafür neue Anhaltspunkte bei epidemiologischen Untersuchungen in Afrika. Diese zeigten, dass Menschen mit Eisenüberladung aufgrund eines hohen Eisengehaltes ihrer Nahrungsmittel ein erhöhtes Risiko tragen, an Lungentuberkulose zu erkranken und daran zu sterben. Eisenmangel kann aber auch positive Effekte haben. So verschlechterte sich beispielsweise bei den Massai, einem Hirtenvolk in Ostafrika, der Zustand bei Patienten mit chronischer Tuberkulose, als man sie mit Medikamente behandelte, die ihnen wieder Eisen zuführen.

Ulrich E. Schaible, Helen L. Collins, Friedrich Priem und Stefan H. E. Kaufmann vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin berichten jetzt in der neuesten Ausgabe der hochrangigen biomedizinischen Fachzeitschrift "Journal of Experimental Medicine", dass Tuberkelbazillen in Gegenwart von zu viel Eisen, sei es im Kulturmedium, in der Zellkultur, oder auch in Modellorganismen, schneller wachsen. Ihr Befund erklärt auch, warum bestimmte Mausstämme, denen ein bestimmtes Protein, das Beta-2-Mikroglobulin, fehlt, auf Tuberkulose empfindlicher reagieren als normale Mäuse. Dieses Protein ist Bestandteil von Molekülen, die Killer T-Lymphozyten aktivieren, also Immunzellen, die an der Immunabwehr gegen die Tuberkulose beteiligt sind. Mäuse, denen diese Killer-T-Zellen fehlen, sind jedoch bei weitem nicht so empfindlich wie Tiere, denen das Protein Beta-2-Mikroglobulin fehlt. Beta-2-Mikroglobulin ist auch an der Funktion anderer Proteine beteiligt, wie dem Protein HFE, das die Aufnahme von Eisen in der Zelle steuert. Ist die Funktion des HFE-Proteins gestört, kommt es zur Hämatochromatose, einer Erbkrankheit des Menschen, die zur Eisenüberladung im Gewebe führt. Auf Grund einer erhöhten Eisenaufnahme im Darm erhöht sich dabei der Gesamteisengehalts im Organismus von üblicherweise 4-5 Gramm auf bis zu 80 Gramm Eisen. Auch Mäuse, denen Beta-2-Mikroglobulin fehlt, leiden an dieser Eisenüberladung.

Doch als die Berliner Forscher Tuberkulose-Infizierten und mit Eisen überladenen Mäusen Lactoferrin verabreichten, ein eisenbindendes Protein, das auch in Milch und anderen Körperflüssigkeiten vorkommt, trat eine überraschende Wirkung ein: Durch diese Behandlung verminderte sich die Zahl der Keime in den Tieren um das Hundertfache. Dieses Ergebnis war auch deshalb überraschend, weil die Forscher in vergleichbaren Untersuchungen mit einem anderen Krankheitserreger, den Salmonellen, festgestellt hatten, dass dieser Erreger bei Eisenentzug im Wachstum sogar gefördert wurde. Der Grund liegt darin, dass ein wichtiger Abwehrmechanismus gegen Salmonellen - toxische Sauerstoffverbindungen - in Abwesenheit von Eisen nicht funktioniert. Dieser Mechanismus scheint hingegen bei der Tuberkulose keine Rolle zu spielen. Vielmehr führte die hohe Eisenkonzentration bei diesen Tieren zu einem ungehemmten Wachstum der Erreger, das durch Eisenentzug mit Lactoferrin wieder korrigiert werden konnte.

Bereits in früheren Untersuchungen hatten Wissenschaftler Belege dafür gefunden, dass Tuberkulose-Erreger stark von Eisen abhängig sind, denn sie produzierten effiziente eisenbindende Moleküle. Als man diese Proteine ausschaltete, erhielten die Forscher Erreger mit einer viel geringeren Virulenz. Tuberkulose-Erreger verfügen also über die Fähigkeit, in den Fresszellen ihres Wirtsorganismus, den Makrophagen, zu überleben. In diesen Zellen richten sie sich in einer Nische ein, die in direktem Kontakt zum Eisenaufnahmesystem der Wirtszelle steht. "Auf diese Weise sichern sich die Mykobakterien den Zugang zu dem für sie lebensnotwendigen Eisen", so Ulrich Schaible, einer der Autoren der Studie des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie. "Von daher ist es nicht verwunderlich, dass die Bakterien bei eingeschränkter Eisenversorgung in ihrer Entwicklung gehemmt werden. Eisen als ein wichtiger Wachstumsfaktor für Tuberkulose-Erreger kann somit bei überhöhter Konzentration die Krankheit verschlimmern. Umgekehrt eröffnen sich damit neue Ansätze, um diese Seuche vor allem in Gegenden, wo Eisenüberladung und Tuberkulose zusammen auftreten, wirksamer als bisher behandeln zu können."


Originalarbeit:

U.E. Schaible, H.L. Collins, F. Priem, and S.H.E. Kaufmann:
Correction of the iron overload defect in {beta}-2-microglobulin knockout mice by lactoferrin abolishes their increased susceptibility to tuberculosis.
Journal of Experimental Medicine: December 2, 2002; 196 (11)

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Ulrich E. Schaible
Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie
Schumannstr. 21-22
10117 Berlin
Tel.: 0 30 / 2 84 60 - 5 20
Fax: 0 30 / 2 84 60 - 5 01
E-Mail: schaibel@mpiib-berlin.mpg.de

Dr. Andreas Trepte | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de/pri02/pri02130.pdf
http://www.mpiib-berlin.mpg.de/

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