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Wie die DNA Distanzen überbrückt: Ein neues Verständnis der räumlichen Organisation unseres Erbguts

23.12.2015

Vor 15 Jahren wurde die Entzifferung des menschlichen Genoms gefeiert. Damals hatten die Wissenschaftler die Abfolge der genetischen Buchstaben auf der gesamten DNA bestimmt. Heute ist bekannt, dass dies nur ein erster Schritt war: Außer in ihrer Buchstabenfolge verschlüsselt die DNA ihre Information in der Art und Weise, wie sie im Zellkern gepackt ist. Ein Forscherteam unter Leitung von Ana Pombo vom Max-Delbrück-Centrum hat jetzt mit internationalen Kollegen umfassende 3D-Karten der räumlichen Organisation des Erbguts von embryonalen Stammzellen der Maus bis hin zu voll entwickelten Neuronen erstellt. Diese Karten könnten künftig helfen, an Erbkrankheiten beteiligte Gene aufzuspüren.

Vor nunmehr 15 Jahren wurde die Entzifferung des menschlichen Genoms gefeiert. Damals hatten die Wissenschaftler die Abfolge der genetischen Buchstaben auf der gesamten DNA bestimmt. Mittlerweile ist bekannt, dass dies nur ein erster Schritt auf einer langen Reise war: Außer in ihrer Buchstabenfolge verschlüsselt die DNA ihre Information auch in der Art und Weise, wie sie im Zellkern gepackt ist.


(A) Schematische Darstellung der embryonalen Stammzellen der Maus (ESC) über einen neuronalen Vorläufer (NPC) bis hin zu ausdifferenzierten Nervenzellen (Neurons) (B) Meta-Domänen (metaTADs) werden durch das Clustern von individuellen topologischen Domänen (TADs) bestimmt (C) Teil der Interaktionskarte eines Chromosomes mit Domänen und Meta-Domänen als weiße Boxen dargestellt. (D) Baumhierarchie der Meta-Domänen des kompletten Chromosome 6 in Stammzellen (oben) und neuronalen Vorläuferzellen (unten). Die Farbskala zwischen den Bäumen zeigt ihre lokale Ähnlichkeit. Zwei Beispiele für sehr ähnliche (grüne) und unähnliche (rote) Regionen sind dargestellt. Abb.: M. Schüler/AG Pombo

Ein Forscherteam unter Leitung von Ana Pombo vom Max-Delbrück-Centrum hat jetzt gemeinsam mit internationalen Kollegen aus Italien, Kanada und Großbritannien umfassende 3D-Karten der räumlichen Organisation des Erbguts von embryonalen Stammzellen der Maus bis hin zu voll entwickelten Neuronen erstellt und im Fachmagazin Molecular Systems Biology veröffentlicht. Diese Karten könnten künftig dabei helfen, die an Erbkrankheiten beteiligten Gene aufzuspüren.

Verschiedene Zellen unseres Körpers tragen die gleiche Erbinformation, niedergeschrieben in der Abfolge der genetischen Buchstaben auf der DNA. Seit langem erforschen Wissenschaftler intensiv, wie die auf dem langen DNA-Faden angeordneten Gene gesteuert werden. Denn welche Gene in einer Zelle abgelesen werden, entscheidet darüber, ob aus einer Zelle zum Beispiel eine Haut-, Herz- oder Nervenzelle wird; Fehler bei der Genregulation können zu Krankheiten führen.

Dabei ist klar geworden, dass die lineare Abfolge der DNA-Buchstaben allein nicht ausreicht, um das Genom zu verstehen. „Die dreidimensionale Anordnung der DNA ist ebenfalls sehr wichtig“, sagt Ana Pombo, Leiterin der Arbeitsgruppe Epigenetische Regulation und Chromatinstruktur am MDC. Der DNA-Faden, in Mäusen auf 20 Chromosomenpaare aufgeteilt, ist im Zellkern dicht gepackt. Doch dieses Packen ist nicht zufällig. „Die komplexe räumliche Faltung der DNA der Chromosomen steuert die Aktivität von Genen”, erläutert die Wissenschaftlerin.

Tatsächlich gab es während des letzten Jahrzehnts große Fortschritte bei der Bestimmung der dreidimensionalen Architektur der Chromosomen. So ist mittlerweile bekannt, dass diese in so genannte topologische Domänen unterteilt sind, das heißt in DNA-Abschnitte, die mehr interne Kontakte haben als zu ihren genomischen Nachbarn.

„Bislang wurde jedoch nur die räumliche Struktur in und um diese Domänen bestimmt“, sagt Markus Schüler, Postdoc in Ana Pombos Gruppe am MDC und einer der Erstautoren der Studie. „Es fehlte uns ein vollständiges Bild, wie diese Domänen miteinander interagieren und ob diese Domän-Domän-Interaktionen mit der Genfunktion in Zusammenhang stehen.“

Genau das haben die Forscher vom MDC nun untersucht. Sie haben sich im Detail angesehen, wie die gesamte DNA der Chromosomen gefaltet ist und welche Regionen dabei bevorzugt miteinander interagieren. Als Modell diente ihnen dabei die Entwicklung der Nervenzellen der Maus von embroyonalen Stammzellen über einen Vorläufer bis hin zu ausdifferenzierten Nervenzellen. Für diese drei Zelltypen haben die Forscher Interaktionskarten, so genannte Hi-C-Daten, ausgewertet: Also Daten dazu, welche Regionen sich innerhalb der Chromosomen jeweils berühren .

Auf diese Weise konnten die Forscher für alle Chromosomen in allen drei Zelltypen eine Matrix der Kontakte aufstellen. Dabei haben sie herausgefunden, dass sich die Domänen in den Chromosomen zu größeren Meta-Domänen gruppieren. Dabei, und das ist entscheidend, ist die Faltung nicht zufällig. „Verschiedene Regionen auf einem Chromosom finden zusammen, weil sie etwas gemeinsam haben“, sagt Ana Pombo. „Regionen mit ähnlichen funktionellen Eigenschaften treten miteinander in Kontakt, zum Beispiel Gene, die aktiv sind oder die über denselben Mechanismus reguliert werden.“

Um das zu veranschaulichen, nimmt Ana Pombo einen Faden zur Hand, der die DNA darstellen soll. Damit bildet sie mehrere Schlaufen, an deren Basis sich der Faden immer wieder trifft: „Hier treffen sich die Regionen, die etwas gemeinsam haben.“ Diese Anordnung zu Schlaufen verdeutlicht eine besonders wichtige Erkenntnis: Regionen, zwischen denen auf der linearen DNA sehr große Distanzen liegen, können so räumlich in Kontakt treten. „Wir haben zum ersten Mal diese weitreichenden Kontakte zwischen den Domänen für ganze Chromosomen bestimmt“, sagt Ana Pombo.

Die Forscher konnten diese Interaktionen als eine baumartige Hierarchie von Domänen repräsentieren, die zeigt, wer mit wem in Kontakt steht. Beim Vergleich der Baumdiagramme von den embryonalen Stammzellen, Vorläufern und Nervenzellen beobachteten sie, dass bei der Ausdifferenzierung interessanterweise viele der weitreichenden DNA-Kontakte bestehen bleiben. Andere formieren sich dagegen neu, orientieren sich aber wieder an Gemeinsamkeiten. „Veränderungen der Genaktivität korrelieren mit Veränderungen in der räumlichen Organisation“, bringt Markus Schüler das auf den Punkt.

Die Wissenschaftler vom MDC glauben, dass diese Karte der Kontakte zukünftig helfen könnte, die genetischen Ursachen einiger Krankheiten zu finden. Zum einen könnten damit Translokationen, also Umlagerungen der DNA auf den Chromosomen, ausfindig gemacht werden, die bei einigen Leiden wie Krebs eine Rolle spielen. Zum anderen könnten die für Erbkrankheiten verantwortlichen Gene identifiziert werden. In den letzten Jahren gab es unzählige genomweite Studien, die Mutationen mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht haben. Bei vielen dieser genetischen Varianten ist allerdings nicht klar, wie sie die jeweilige Krankheit verursachen, zum Beispiel weil sie nicht ein einzelnes Gen treffen, sondern die Interaktion zwischen verschiedenen Genen beeinflussen.

„Unsere Karten erweitern jetzt den Pool der Regionen auf der DNA, die von einer einzelnen Mutation betroffen sein könnten“, sagt Ana Pombo. Für eine Genvariante kann jetzt nachgesehen werden, mit welchen anderen Bereichen auf der DNA sie in Kontakt steht. Die Berliner Forscher wollen als nächstes solche Zusammenhänge für neurologische Erkrankungen wie Autismus und für Skeletterkrankungen untersuchen.

Quelle: Molecular Systems Biology (2015) 11: 852

Hierarchical folding and reorganization of chromosomes are linked to transcriptional changes in cellular differentiation

James Fraser, Carmelo Ferrai, Andrea M Chiariello, Markus Schueler, Tiago Rito,Giovanni Laudanno, Mariano Barbieri, Benjamin L Moore, Dorothee CA Kraemer,Stuart Aitken, Sheila Q Xie, Kelly J Morris, Masayoshi Itoh, Hideya Kawaji, InesJaeger, Yoshihide Hayashizaki, Piero Carninci, Alistair RR Forrest, , Colin A Semple,Josée Dostie, Ana Pombo, Mario Nicodemi

DOI 10.15252/msb.20156492| Published online 23.12.2015

Weitere Informationen:

http://msb.embopress.org/cgi/doi/10.15252/msb.20156492 (Link zur Studie)
https://insights.mdc-berlin.de/de/2015/12/wie-die-dna-distanzen-ueberbrueckt-ein... (Link zum selben Text, aber mit Foto und Video)

Josef Zens | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

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