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Veränderte Proteine messen

15.09.2014

ETH-Forschende haben einen neuen Ansatz entwickelt, um Eiweisse zu messen, deren Struktur sich verändert. Damit könnten neue diagnostische Werkzeuge für die Früherkennung neurodegenerativer Krankheiten entwickelt werden.

Zellen regulieren die Funktion von Proteinen (Eiweissen) auf verschiedenste Weise, unter anderem durch die Veränderung der Proteinstruktur. Wie durch ein Fingerschnippen kann ein Eiweiss in eine andere Form übergehen und dadurch andere, keine oder allenfalls sogar «falsche» Funktionen ausüben:

Beim Menschen können Proteine, die sich falsch falten, die Ursache von schweren Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Cystischer Fibrose sein. Manche dieser Proteine haben auch die Tendenz, weitere «Artgenossen» anzustecken und sich zu unauflöslichen sogenannten Amyloid-Fibrillen oder -Plaques zusammenzulagern. Diese Amyloide können Zellen und Gewebe schädigen und krank machen.

Bisherige Grenzen überwunden

Methoden, um strukturell veränderte Proteine in komplexen biologischen Proben quantitativ erfassen zu können, gab es bis anhin nicht. Zwar bestehen eine Reihe von Techniken um strukturveränderte Proteine zu untersuchen, etwa die Röntgenkristallographie, die Kernresonanzspektroskopie und weitere spektroskopische Techniken. Doch mit diesen Verfahren lassen sich komplexe biologische Proben nicht analysieren. Auch andere Methoden, mit denen Forscher Strukturveränderungen von Proteinen in Zellen untersuchen, haben Grenzen: Die fraglichen Eiweisse müssen vor der Analyse speziell markiert werden, damit die Wissenschaftler sie in Proben beobachten können. Dieses Vorgehen ist allerdings nur für wenige Proteine einer Probe möglich.

Nun hat das Team von Paola Picotti, Professorin für die Biologie von Proteinnetzwerken der ETH Zürich, einen Weg gefunden, den Grossteil der strukturell veränderten Proteine in einer beliebigen biologischen Probe zu messen. Diese Probe kann Tausende verschiedener Eiweisse enthalten. Picotti und ihre Mitarbeiter haben es geschafft, die Mengen von strukturveränderten Proteinen direkt aus einem komplexen Proteingemisch, wie es in Zellen vorkommt, zu messen. Dazu mussten sie die Proben weder reinigen noch anreichern.

Kombination mehrerer Verfahren

Für ihr neues Verfahren kombinierten die Forschenden eine «alte» Technik und einen modernen Ansatz der Proteomforschung. Erst werden den Proben alt bekannte Verdauungsenzyme wie die Proteinase K hinzugefügt, welche die Proteine strukturabhängig in sogenannte Peptide zerschneiden. Die Bruchstücke können anschliessend mit einem Verfahren gemessenen werden, das Paola Picotti während ihrer Postdoc-Zeit an der ETH massgeblich mitentwickelt hat. Diese als Selected Reaction Monitoring (SRM) benannte Methode erlaubt es, gezielt nach vielen verschiedenen Peptiden zu suchen und deren Mengen zu messen. Anhand der gefundenen Peptide lassen sich Proteine, die in der Probe ursprünglich vorhanden waren, bestimmen und quantifizieren.

Der Clou an der Sache ist, dass die Verdauungsenzyme gleichartige Proteine, die unterschiedlich gefaltet sind, an verschiedenen Stellen zerschneiden. Dadurch entstehen unterschiedliche Bruchstücke, die sich wie ein Fingerabdruck eindeutig den jeweiligen Strukturen dieses Proteins zuordnen lassen.

«Damit können wir die Methode gezielt für die Analyse von strukturellen Veränderungen von spezifischen Proteinen oder ganzen Eiweissnetzwerken einsetzen. Sie erlaubt uns, zahlreiche Proteine gleichzeitig zu erfassen», sagt Picotti.

Bei parkinsonverursachenden Protein funktioniert‘s

Auf der Basis ihrer neuen Methode entwickelten die Forschenden einen Test, um spezifisch die «gesunde» und die «kranke» Version des Proteins Alpha-Synuclein in komplexen ungereinigten Proben wie z.B. Blut oder Rückenmarksflüssigkeit zu messen. Alpha-Synuclein gilt als Verursacher von Parkinson. Dieses Protein kann seine Struktur verändern. Die krankmachende Strukturvariante lagert sich mit ihresgleichen zu Amyloid-Fibrillen zusammen, welche Nervenzellen schädigen. 

Mithilfe des Tests gelang es den Wissenschaftlern, die Mengen von krankmachendem und nicht-krankmachendem Alpha-Synuclein direkt in der Probe exakt zu messen. Der Test liefert auch Informationen über den Aufbau des Proteins. «Er zeigt uns, welche Abschnitte des Proteins sich verändern und zur neuen krankmachenden Struktur werden», sagt Paola Picotti.

Steigende Zahl von Amyloidosen

Noch könne aber Alpha-Synuclein nicht als Biomarker verwendet werden. Die Menge des Proteins sei im Blut oder in Rückenmarksflüssigkeit bei Gesunden und Parkinsonerkrankten immer etwa gleich gross. «Es könnte jedoch sein, dass sich das Verhältnis der pathogenen zur apathogenen Alpha-Synucleinstuktur über die Zeit verändert», vermutet die ETH-Professorin.

«Weil wir mit der neuen Methode diese beiden Alpha-Synucleinstukturen in einer Vielzahl von Proben messen können, kann dies vielleicht künftig zur Entwicklung neuer Biomarker für diese Krankheit genutzt werden», hofft sie. Mit der Methode sei es überdies möglich, ohne Vorwissen weitere bisher unbekannte Amyloid-bildende Proteine, die in Zusammenhang mit Krankheiten stehen könnten, zu entdecken.

Beide Anwendungen – die Quantifizierung eines spezifischen, bereits bekannten Proteins von veränderter Struktur und das Auffinden neuer Proteine mit abweichenden Strukturen – seien medizinisch hoch relevant, führt Picotti weiter aus. «Die Anzahl von Amyloidosen, also Erkrankungen, die aufgrund der Veränderung von Proteinstrukturen entstehen, steigt jedes Jahr an.»

Literaturhinweis

Feng Y, De Franceschi G, Kahraman A, Soste M, Melnik A, Boersema P, Polverino de Laureto P, Nikolaev Y, Oliveira AP, Picotti P. Global analysis of protein structural changes in complex proteomes. Nature Biotechnology, published online 14th Sept 2014, DOI: 10.1038/nbt.2999

Weitere Informationen:

https://www.ethz.ch

Peter Rüegg | ETH Zürich

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