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Schutzmechanismus für störungsfreie Zell-Zell-Kommunikation entdeckt

11.11.2013
Entwicklungsbiologen an der Universität Ulm ist es gelungen, einen wichtigen Schutzmechanismus zu identifizieren, der einen zentralen Signalübertragungsweg kontrolliert.

Dieser über das Protein Wnt vermittelte Signalübertragungsweg ist nicht nur für die Embryonalentwicklung wichtig, sondern kann in überaktivierter Form auch Krebs auslösen. Die Ulmer Forscher konnten nun nachweisen, dass das sogenannte Lypd6-Protein – sozusagen als Schutzschalter – für die Regulierung dieses Signalweges verantwortlich ist.


BU Zebrafischembryonen (Aufnahme: Gilbert Weidinger): Stereomikroskopische Durchlichtaufnahmen von lebenden Embryonen: Während Zebrafischembryonen 24 Stunden nach Befruchtung der Eizelle schon ein wohlgeformtes Nervensystem gebildet haben (oben), führt die Überaktivierung von Wnt Signalen zu einem Fehlen des Vorderhirns und der Augen (Mitte). Im Kontrast dazu bekommen Embryonen, in denen Wnt Signale blockiert wurden, einen "dicken Kopf", weil das Vorderhirn und die Augen zu groß und dafür der Schwanz zu klein werden (unten).

Die Kommunikation zwischen Zellen ist für viele physiologische Prozesse essentiell. Eine zentrale Rolle dabei spielt die sogenannte Signalübertragung. Zellen können damit auf äußere „Reize“ reagieren und diese als „Reizinformation“ ins Zellinnere weitergeben, wo diese Informationen wiederum den Ausschlag geben, ob die Zelle sich teilt, sich weiter ausdifferenziert oder ihr Arbeitsprogramm ändert.

Ein ganz besonderer Signalweg, der vor allem für die Embryonalentwicklung entscheidend ist, wird über so genannte Wnt-Proteine vermittelt. Diese Proteine docken an spezifische Rezeptoren in der Zellmembran an, die wiederum die Bindungsinformation als chemisches Signal ins Zellinnere weitergeben.

Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun aufgedeckt, über welche molekularen Mechanismen dieser lebenswichtige Signalweg reguliert und kontrolliert wird. „Der Wnt-Signalweg ist unter anderem wichtig für die Entwicklung des Nervensystems, vor allem für die Herausbildung von Hirn- und Rückenmarksstrukturen“ erläutert Professor Gilbert Weidinger. Der Biologe vom Institut für Biochemie und Molekulare Biologie und sein Team haben hierzu die Embryonalentwicklung an Zebrafischen untersucht.

„An diesem Fisch kann man besonders gut beobachten, wie sich ein gestörter Wnt-Signalweg auf die Entwicklung der Kopf- und Schwanzstrukturen im Nervensystem auswirkt: da sich nur das Vorderhirn ausbildet, kommt es zu einem so genannten Dickkopf. Rückenmark, Mittel- und Hinterhirn verkümmern“, so Weidinger. Der gebürtige Österreicher, der sich schon während seines Studiums an der Uni Salzburg für entwicklungsbiologische Fragen sehr interessiert hat, forschte bereits für seine Promotion an der Universität Freiburg und dem MPI Göttingen an Zebrafischen.

Zum Spezialisten für Wnt-Signale wurde der Entwicklungsbiologe in seiner Zeit als Postdoc in Seattle (USA). Weidinger weiß daher genau, dass nicht nur die Störung des Signalweges, sondern auch dessen Überaktivierung böse Folgen haben kann: nämlich unkontrolliertes Zellwachstum bis hin zu Krebs.

„Solche zentralen Signalübertragungswege sind daher streng kontrolliert, damit entscheidende physiologische Prozesse wie die Embryogenese oder die Teilung von Stammzellen nicht aus der Bahn geraten“, erläutert der Entwicklungsbiologe. So können die Rezeptoren für das Wnt-Protein natürlicherweise nur in bestimmten Unterregionen der Zellmembran, sogenannten „rafts“, aktiviert werden, obwohl die Rezeptoren für dieses Protein (`LRP6´ und `Frizzled´) in der gesamten Membran zu finden sind.

Die Forscher konnten nun nachweisen, dass ein spezielles `Schalterprotein´ (Lypd6) die Aktivierung von Wnt-Signalen in den Membranunterregionen reguliert. Diese Proteine aus der Ly-Familie kommen natürlicherweise ausschließlich in den „raft“-Domänen der Membran vor. Die Wissenschaftler haben nun den experimentellen Nachweis erbracht, dass sich der Wnt-Signalweg nicht aktivieren lässt, wenn Lypd6 dort fehlt. „Und – was noch erstaunlicher ist – wir konnten zeigen, dass sich die Wnt-Rezeptoren auch in anderen Membrandomänen aktivieren lassen, wenn das `Schalterprotein´ Lypd6 experimentell dorthin verbracht wurde“, so Weidinger.

Die Forscher verfolgten dabei einen doppelten Ansatz: in vivo über die Embryonalentwicklung von Zebrafischen und in vitro –also in Zellkultur – mit Hilfe menschlicher Nierenzellen. „Mit Hilfe vielfältiger gentechnischer, biochemischer und zellphysiologischer Experimente haben wir einen neuen molekularen Mechanismus der Regulation von Wnt Signalen gefunden, der bisher völlig unbekannt war“, erklärt Dr. Günes Özhan. Die Wissenschaftlerin ist Postdoc am Biotechnologischen Zentrum der TU Dresden, wo Weidinger bis zum Antritt seiner Professur Anfang 2012 in Ulm 6 Jahre als Gruppenleiter tätig war. „In dieser Zeit haben wir auch den Grundstein gelegt zu der sehr spannenden Zusammenarbeit mit Entwicklungsbiologen und Biophysikern aus der damaligen Dresdner Arbeitsgruppe der LMU-Professorin Petra Schwille“, ergänzt Gilbert Weidinger.

„Lypd6 ist ein sehr wichtiges Protein, das bei vielen tierischen Lebewesen vorkommt. Doch seine Funktion und Bedeutung konnte bisher noch nicht wirklich geklärt werden. Wir haben nun zum ersten Mal zeigen können, welche wichtige Rolle es als `Schalterprotein´ für die Regulierung des Wnt-Signalweges spielt“, so das Forscherteam. Damit konnten die Wissenschaftler einen wichtigen Beitrag leisten zur Klärung des molekularen Schutzmechanismen, die dafür Sorge tragen, dass dieser essentielle Signalweg nicht unkontrolliert aktiviert wird und damit möglicherweise bestimmte Krebsformen auslöst. „Denn Embryonalentwicklung und Krebsentstehung sind sozusagen zwei Seiten einer Medaille. Mit dem Unterschied, dass das Zellwachstum im guten Fall kontrolliert verläuft und im schlechten eben nicht. Daher ist dieser Schutzmechanismus so wichtig“, fasst Weidinger zusammen. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse des von der DFG unterstützten Forschungsprojektes in der renommierten Fachzeitschrift Developmental Cell.

Veröffentlichungshinweis:
http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807%2813%2900450-4
Lypd6 Enhances Wnt/β-Catenin Signaling by Promoting Lrp6 Phosphorylation in Raft Plasma Membrane Domains; Günes Özhan, Erdinc Sezgin, Daniel Wehner, Astrid S. Pfister, Susanne J. Kühl, Birgit Kagermeier-Schenk, Michael Kühl, Petra Schwille and Gilbert Weidinger in:
Developmental Cell, Volume 26, Issue 4, 331-345, 26 August 2013
doi:10.1016/j.devcel.2013.07.020
Weitere Informationen:
Prof. Dr. Gilbert Weidinger, Institut für Biochemie und Molekulare Biologie, Universität Ulm;

Tel.: 07 31 / 500 – 232 90; Emil: gilbert.weidinger@uni-ulm.de;

Verantwortlich: Andrea Weber-Tuckermann

Weitere Informationen:
http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807%2813%2900450-4

Willi Baur | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-ulm.de/

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