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Protein bei seiner Entfaltung in atomarer Auflösung „gefilmt“

11.02.2013
Wenn Proteine „außer Form“ geraten, können die Folgen fatal sein. Sie verlieren ihre Funktion und in manchen Fällen bilden sie unlösliche, toxische Klumpen, die andere Zellen schädigen und schwere Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson auslösen können. Forscher haben in atomarem Detail erstmals „gefilmt“, wie sich ein Protein graduell entfaltet.
Mithilfe von Kälte und NMR-Spektroskopie gelang es ihnen, sieben Zwischenformen des CylR2-Proteins während der Abkühlung von 25°C auf -16°C sichtbar zu machen. Die Erkenntnisse der Forscher können zu einem verbesserten Verständnis beitragen, wie Proteine ihre Struktur annehmen und sich im Krankheitsfall falsch falten.

Ob Alzheimer, Parkinson oder Chorea Huntington – alle drei Erkrankungen haben eine gemeinsame Ursache: Falsch gefaltete Proteine lagern sich im Gehirn der Betroffenen zu unlöslichen Klumpen zusammen und zerstören die Nervenzellen. Eine der wichtigsten Fragen der Biowissenschaften und Medizin ist daher, wie Proteine – die Werkzeuge lebender Zellen – ihre dreidimensionale Form erlangen oder verlieren. Denn nur, wenn ihre Ketten von Aminosäuren in einer bestimmten Weise räumlich gefaltet sind, können Proteine ihre Aufgaben erfüllen. Was genau passiert, wenn Proteine sich falten oder entfalten, konnte man bisher nur schwer untersuchen. Mit Hitze und Druck verliert ein Protein zwar leicht seine Form – und damit seine Funktion. Doch um es bei seinem Entfaltungsprozess direkt zu beobachten, sind die gängigen Methoden nicht geeignet. Seine Zwischenformen bei der Proteinentfaltung sind viel zu kurzlebig.

„Schnappschüsse“ bei der Entfaltung des CylR2-Protein aus Enterococcus faecalis: Wird das Protein von 25°C auf -16°C abgekühlt, zerfällt es schrittweise in seine beiden identischen Untereinheiten. Diese sind zunächst stabil, bilden aber bei -16°C eine instabile, dynamische Proteinform, die eine Schlüsselrolle bei der Faltung spielt.

Bild: Zweckstetter, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie & Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen

Mit einem neuen Ansatz ist es Forschern jetzt erstmals gelungen, den komplexen Prozess der Proteinentfaltung zu „filmen“. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie (MPIbpc) und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) am Standort Göttingen haben gemeinsam mit ihren Kollegen an der Polnischen Akademie der Wissenschaften in Warschau und der Universität Warschau in atomarer Auflösung sichtbar gemacht, wie ein Protein schrittweise „außer Form“ gerät. Dabei setzten sie auf Kälte. „Wird ein Protein langsam abgekühlt, reichern sich seine Zwischenstufen in größerer Menge an als bei gängigen Methoden wie Hitze, Druck oder Harnstoff. Unsere Hoffnung war, dass diese Mengen ausreichen, um sie mit der Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie zu untersuchen“, so Markus Zweckstetter, Leiter der Forschungsgruppen „Proteinstrukturbestimmung mittels NMR“ am MPIbpc und „Strukturbiologie bei demenziellen Erkrankungen“ am DZNE-Standort Göttingen.

Wie ein Protein außer Form gerät

Als Untersuchungsobjekt wählte das Team um Zweckstetter ein Schlüsselprotein für die Toxinproduktion in Enterococcus faecalis, ein häufig in Krankenhäusern anzutreffender Erreger, der besonders Patienten mit einem schwachen Immunsystem gefährdet. Das sogenannte CylR2 ist nicht nur biologisch interessant. Vor einiger Zeit war es den Forschern um Stefan Becker am MPIbpc gelungen, die Struktur von CylR2 aufzuklären, die zeigt: Seine Form macht es zu einem vielversprechenden Kandidaten für den Ansatz der Göttinger Wissenschaftler. „ClyR2 ist ein relativ kleines Protein aus zwei identischen Untereinheiten. Die Chance war daher groß, dass sich die einzelnen Schritte bei seiner Entfaltung im Detail sichtbar machen lassen“, erklären die Chemiker Mariusz und Lukasz Jaremko.

Zunächst galt es für die Gruppe von Stefan Becker, das Protein in ausreichender Menge im Labor herzustellen. Anschließend kühlten die beiden Chemiker das Protein schrittweise von 25°C auf -16°C ab und untersuchten es mithilfe der NMR-Spektroskopie – mit Erfolg. Ihr „Filmclip“ zeigt in atomarer Auflösung, wie sich das Protein schrittweise immer weiter entfaltet. Der Strukturbiologe Markus Zweckstetter beschreibt, was dabei passiert: „Man sieht, wie das CylR2-Protein schließlich in seine beiden Untereinheiten zerfällt. Die einzelne Untereinheit ist zunächst relativ stabil. Bei weiterer Abkühlung entfaltet sich diese weiter und wird bei -16°C äußerst instabil und dynamisch. Diese instabile Proteinform bildet den Ausgangspunkt für die Faltung und kann auch der Auslöser sein, dass CylR2 außer Form gerät.“ Die Erkenntnisse der Göttinger Wissenschaftler können dazu beitragen, besser zu verstehen, wie Proteine ihre räumliche Struktur annehmen und warum sich Zwischenformen bestimmter Proteine im Krankheitsfall falsch falten.

Originalveröffentlichung:
Mariusz Jaremko, Lukasz Jaremko, Hai-Young Kim, Min-Kyu Cho, Charles D. Schwieters, Karin Giller, Stefan Becker, Markus Zweckstetter: Cold-denaturation of a protein dimer monitored at atomic resolution. Nature Chemical Biology, DOI:10.1038/NChemBio.1181 (2013).
Kontakt:
Prof. Dr. Markus Zweckstetter
Forschungsgruppe „Proteinstrukturbestimmung mittels NMR“
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie und
Forschungsgruppe „Strukturbiologie bei demenziellen Erkrankungen“
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Göttingen
Tel.: +49 551 / 201-2220
E-Mail: Markus.Zweckstetter@dzne.de

Dr. Carmen Rotte, Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
Tel.: +49 551 / 201-1304
E-Mail: carmen.rotte@mpibpc.mpg.de

Dr. Dirk Förger
Leiter Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Bonn
Tel.: +49 228 / 43302-260
E-Mail: dirk.foerger@dzne.de

Dr. Carmen Rotte | Max-Planck-Institut
Weitere Informationen:
http://www.dzne.de/
http://www.mpibpc.mpg.de/9606168/pr_1302

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