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Neues Autismus-Gen charakterisiert: Verhaltensauffälligkeiten und synaptische Fehlregulation

30.04.2012
Störungen an synaptischen Kontaktstellen im zentralen Nervensystem werden vermehrt für die Entwicklung von Erkrankungen aus dem autistischen Formenkreis verantwortlich gemacht.
Darauf deuten nun auch Versuche an genetisch veränderten Mäusen hin, denen das synaptische Protein ProSAP1/Shank2 fehlt. Unregelmäßigkeiten an der so genannten glutamatergen Synapse spielen offenbar eine Schlüsselrolle. Diese Erkenntnis könnte ein wichtiger Baustein für eine künftige Autismus-Therapie sein.

Eine internationale Gruppe um die Ulmer Forscher Professor Tobias Böckers und Dr. Michael Schmeißer hat eine entsprechende Studie vorab auf der Webseite des hochrenommierten Journals „Nature“ veröffentlicht. An dem Fachbeitrag „Autistic-like behaviours and hyperactivity in mice lacking ProSAP1/Shank2“ sind Wissenschaftler verschiedener bedeutender Einrichtungen wie dem Pariser Institut Pasteur und der Berliner Charité-Universitätsmedizin beteiligt.

Unter dem Begriff „Autismus“ werden verschiedene neuronale Entwicklungsstörungen zusammengefasst, die sich durch soziale und kommunikative Verhaltensauffälligkeiten sowie stereotype Handlungen äußern.

Bekanntlich kommunizieren Nervenzellen per Signalübertragung an Kontaktstellen (Synapsen) miteinander. Diese Kommunikation wird durch Gerüstproteine wie ProSAP1/Shank2 stabilisiert, die so einen Beitrag zum Funktionsgefüge erregender Synapsen leisten. Um die Rolle von ProSAP1/Shank2 an der Synapse und letztlich bei der Entstehung von Autismus zu verstehen, haben die Forscher Mäuse genetisch modifiziert und ProSAP1/Shank2 ausgeschaltet. Die Wahl dieses Proteins ist nicht ganz zufällig: Im Vorfeld der aktuellen Studie hatten einige der beteiligten Wissenschaftler gezeigt, dass Mutationen im ProSAP1/Shank2 Gen beim Menschen zu Autismus führen können.

Auch im Mausmodell hat das Fehlen von ProSAP1/Shank2 sichtbare Auswirkungen: Tiere mit der Gen-Mutation sind hyperaktiv und zeigen sich immer wiederholende Handlungen – etwa bei der Fellpflege. In Verhaltensexperimenten werden zudem Auffälligkeiten in der sozialen und kommunikativen Interaktion deutlich.

Auch in den Gehirnen der Mäuse fanden die Forscher Änderungen: „Die Dichte dendritischer Dornen, an denen die vorgeschalteten Nervenzellen synaptische Kontakte bilden, ist wesentlich geringer als beim Wildtyp.

Elektrophysiologische Messungen zeigen eine auffällig veränderte Signalübertragung“, sagt Tobias Böckers, Direktor des Ulmer Instituts für Anatomie und Zellbiologie.

Ist ProSAP1/Shank2 ausgeschaltet, wird das verwandte Gerüstprotein ProSAP2/Shank3 vermehrt an der Synapse gebildet. Diese Substitution haben die Forscher anhand der genetisch veränderten Tiere nachgewiesen. Gleichzeitig beschreiben sie eine Zunahme so genannter ionotroper Glutamatrezeptoren. Glutamat ist ein erregender Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Als wohl wichtigstes Ergebnis untermauert der aktuelle Fachbeitrag die bedeutende Rolle des glutamatergen Systems bei Autismus:

„Die molekulare Proteinzusammensetzung an glutamatergen Synapsen ist in verschiedenen Hirnregionen unterschiedlich stark gestört. Das Ausmaß der Unregelmäßigkeiten hängt auch vom Entwicklungsstand der Tiere ab“, erläutert Michael Schmeißer. Bei den genetisch modifizierten Mäusen liege anscheinend ein molekularer Reifungsdefekt der Synapse vor. Eines Tages könnte die „Reparatur“ dieses Defekts eventuell Grundlage einer Autismus-Therapie sein.

Eine weitere wichtige Erkenntnis beruht auf dem Vergleich der genetisch modifizierten Tiere mit einer zweiten Gruppe Mäuse, denen ProSAP2/Shank3 fehlt. Dieses Protein wird ebenfalls mit Autismus assoziiert. Offenbar erfüllen ProSAP1/Shank2 und ProSAP2/Shank3 an erregenden Synapsen verschiedene, in Wechselwirkung stehende Funktionen. Das gilt vor allem im Zusammenhang mit dem glutamatergen System. „Die unterschiedlichen Funktionen der Proteine sollten künftig weiter untersucht und gegebenenfalls bei der Entwicklung einer individualisierten Autismus-Behandlung berücksichtigt werden“, so Tobias Böckers. Es gelte, wirksame Therapien auf die zugrunde liegende synaptische Störung abzustimmen.

Die Forscher vom Institut für Anatomie und Zellbiologie sind bei der aktuellen Studie insbesondere von der International Graduate School in Molecular Medicine Ulm, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und von der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm unterstützt worden.

Besonders mit den ebenfalls am Fachbeitrag beteiligten Wissenschaftlern um Professor Thomas Bourgeron vom Pariser Institut Pasteur, Professor Dietmar Schmitz (Charité-Universitätsmedizin, Berlin) und Professor Eckart Gundelfinger vom Leibniz-Institut für Neurobiologie, Magdeburg, unterhalten die Ulmer seit Jahren einen fruchtbaren wissenschaftlichen Austausch.

Michael J. Schmeisser, Elodie Ey, Stephanie Wegener, Juergen Bockmann, A. Vanessa Stempel, Angelika Kuebler, Anna-Lena Janssen, Patrick T. Udvardi, Ehab Shiban, Christina Spilker, Detlef Balschun, Boris V. Skryabin, Susanne tom Dieck, Karl-Heinz Smalla, Dirk Montag, Claire S. Leblond, Philippe Faure, Nicolas Torquet, Anne-Marie Le Sourd, Roberto Toro, Andreas M. Grabrucker, Sarah A. Shoichet, Dietmar Schmitz, Michael R. Kreutz,Thomas Bourgeron, Eckart D. Gundelfinger & Tobias M. Boeckers: Autistic-like behaviours and hyperactivity in mice lacking ProSAP1/Shank2. Nature. doi:10.1038/nature11015

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Tobias M. Böckers, Tel.: 0731 500-23220, tobias.boeckers@uni-ulm.de
Dr. Michael J. Schmeißer, Tel: 0731 500-23202, michael.schmeisser@uni-ulm.de

Annika Bingmann | idw
Weitere Informationen:
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature11015.html

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