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Lebensretter Cortisol: Wie körpereigener Entzündungshemmer Überlebenshilfe bei Sepsis leistet

30.11.2011

Sepsis (Blutvergiftung) ist eine komplexe Entzündungsreaktion, die sich auf den ganzen Körper auswirkt. Die Folge des außer Kontrolle geratenen Immunsystems sind lebensbedrohliche Störungen lebenswichtiger Funktionen bis hin zum Versagen mehrerer Organe.

Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena zeigten nun, dass für die Entfaltung der lebensrettenden Wirkung von Cortisol, einem körpereigenen Hormon der Nebennierenrinde, die molekulare Form des Glucocorticoid-Rezeptors (Monomer oder Dimer) entscheidend ist. Zur Reduktion der Menge an entzündlich wirkenden Botenstoffen, Cytokinen, ist der Glucocorticoid-Rezeptor als Dimer notwendig (FASEB J. 2011, doi: 10.1096/fj.11-192112).


Lebensretter Cortisol: Körpereigener Entzündungshemmer leistet Überlebenshilfe bei septischem Schock. "Grafik: K. Wagner / FLI"
(Quelle u.a. panthermedia.net)

Fieber, Herzrasen, Atemnot und rapider Blutdruckabfall: Wer mit Verdacht auf septischen Schock ins Krankenhaus eingeliefert wird, hat selbst bei intensivmedizinischer Betreuung keine guten Karten. Die Wahrscheinlichkeit zu überleben, beträgt bei schwerer Sepsis etwa eins zu eins.

Massive Entzündungsreaktionen im ganzen Körper beeinträchtigen einzelne lebensnotwendige Funktionen des Gesamtorganismus; oft ist ein Multiorganversagen die Folge. Ausgelöst wird dieses Systemische Inflammatorische Response Syndrom (SIRS) - im Volksmund auch als Blutvergiftung bezeichnet - durch eine überschießende Immunabwehr nach schweren Infektionen mit Bakterien, Viren oder Pilzen.

Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena fanden nun heraus, wie Cortisol, ein körpereigenes Hormon der Nebennierenrinde, in der Lage ist, diese schwere systemische Entzündung in Schach zu halten. "Steht der Körper unter Stress, z.B. durch eine schwere Infektion, dann wird über die Nebennieren verstärkt Cortisol ausgeschüttet", erklärt Dr. Jan P. Tuckermann vom FLI. "Dieses Cortisol soll verhindern, dass die übermäßige Bildung und Freisetzung von Cytokinen, die normalerweise die Immunabwehr regeln, aufgrund ihrer entzündlichen Wirkung bei unkontrollierter Ausschüttung selbst zur Gefahr für den gesamten Körper werden", so Tuckermann weiter. "Das erklärt auch die Tatsache, warum Sepsis-Patienten, die an Nebenniereninsuffizienz leiden, viel schlechtere Überlebenschancen haben".

Zusammen mit Kollegen aus Deutschland und Belgien konnten die Jenaer Forscher nun nachweisen, über welche molekularen Mechanismen die entzündungshemmende Wirkung von körpereigenem Cortisol bei der Sepsis-Bekämpfung im Mausmodell vermittelt wird. Das Cortisol wirkt in den Zellen durch Bindung an ein Protein, den so genannten Glucocorticoid-Rezeptor. Diese Rezeptoren kommen in fast allen Zelltypen vor und können über verschiedene Mechanismen agieren, entweder als Einzelmolekül (Monomer) oder als Doppelmolekül (Dimer), wobei sie je nach Form unterschiedliche Funktionen in den Zellen erfüllen.

"Wir fanden heraus, dass bei Sepsis die molekulare Form des Glucocorticoid-Rezeptors für die volle Entfaltung der immunsuppressiven Wirkung von Cortisol entscheidend ist", so Dr. Anna Kleymann, Postdoc im Tuckermann-Labor. Mit Hilfe genetisch veränderter Mausstämme stellten die Jenaer Biologen fest, dass die Dimerisierung des Glucocorticoid-Rezeptors für die lebensrettende Herunterregulierung des Immunsystems verantwortlich ist. "Diejenigen Mäuse, die keine dimerisierten Rezeptoren hatten, starben viel häufiger an Sepsis als die Wildtypmäuse. Auch der zweite Mausstamm, bei denen der Glucocorticoid-Rezeptor in den Makrophagen fehlte, hatte weitaus geringere Überlebenschancen als der dazugehörige Wildtyp".

Makrophagen spielen bei der Entfaltung systemischer Entzündungen eine besondere Rolle. Diese so genannten Fresszellen setzen bei der Stimulation durch pathogene Keime Entzündungsmediatoren - wie das Interleukin-1beta (IL-1β) - frei, die wiederum eine Kette von Immunreaktionen ankurbeln. Die übermäßige Ausschüttung - wie das bei Sepsis der Fall ist – löst Entzündungen im ganzen Körper aus. "Wenn wir den Mäusen aber einen Antagonisten verabreichten, der die Wirkung dieses Interleukins verhinderte, verbesserte sich bei beiden Mausstämmen deutlich die Überlebungschancen", berichtet Dr. Kleymann weiter. Die Wissenschaftler zogen daraus den Schluss, dass in den Makrophagen die Regulierung des Entzündungsmediators Interleukin-1beta (IL-1β) durch Cortisol eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle systemischer Entzündungen, wie der Sepsis, spielt.

Bisher nahm man an, dass die Hemmung von AP-1 und NF-kappaB, beides entzündlich wirkende Transkriptionsfaktoren, für die lebensrettende, immunsuppressive Wirkung des Cortisols ausreichend ist und diese über den Glucocorticoid-Rezeptor als Monomer vermittelt wird. Diese Annahme konnten die Jenaer Wissenschaftler mit ihren neuen Forschungsergebnissen nun entkräften: sie zeigten, dass für die lebensrettende Herunterregulierung des Immunsystems der Glucocorticoid-Rezeptor in seiner dimerisierten Form verantwortlich ist, welches zur Hemmung des Cytokins IL-1β führt.

Das Team um Dr. Tuckermann würde sich freuen, wenn sich mit diesem neuen Wissen auch neue Perspektiven für die Cortison-Therapie ergeben. Industriell hergestellte Varianten des körpereigenen Cortisols, die als Medikamente zur Behandlung von Entzündungsreaktionen eingesetzt werden, sind aufgrund ihrer massiven Nebenwirkungen zur Behandlung von Sepsis-Patienten bisher äußerst problematisch.

"Wir hoffen, dass unsere Untersuchungen zur Wirkungsweise von körpereigenem Cortisol dazu beitragen, den therapeutischen Nutzen von Cortisol-Analoga zu verbessern und Sepsis besser bekämpfen zu können", so Tuckermann. Weitere Forschungen – in enger Zusammenarbeit mit dem interdisziplinären Forschungsverbund "Center for Sepsis Control and Care" der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) in Jena – prüfen nun die Übertragbarkeit der in Mäusen erlangten Ergebnisse auf den Menschen.

Hinweis:

Das zur Verfügung gestellte Bildmaterial darf nur im Zusammenhang mit dieser Pressemitteilung genutzt werden. (Quelle u.a. panthermedia.net)

Kontakt:

Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656335, E-Mail: koordinator@fli-leibniz.de
Originalpublikation:
Kleiman A, Hübner S, Rodriguez Parkitna JM, Neumann A, Hofer S, Weigand MA, Bauer M, Schmid W, Schütz G, Libert C, Reichardt HM, Tuckermann JP: Glucocorticoid receptor dimerization is required for survival in septic shock via suppression of Interleukin-1 in macrophages. FASEB J. (2011), DOI: 10.1096/fj.11-192112.

Hintergrundinfo

In Deutschland erkranken jährlich etwa 154.000 Menschen an einer Blutvergiftung (Sepsis). Die Sterblichkeit der schweren Sepsis und des septischen Schocks liegt bei etwa 30 bis 50 Prozent; damit ist Sepsis nach Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen die dritthäufigste Todesursache in Deutschland.

Sepsis ist eine komplexe, sich auf den gesamten Körper auswirkende Entzündungsreaktion auf eine Infektion durch Bakterien, seltener Pilze oder Viren. Die Infektion bleibt nicht örtlich begrenzt, sondern breitet sich über das Blut rasch im gesamten Körper aus. Das Immunsystem gerät außer Kontrolle, meist verbunden mit lebensbedrohlichen Störungen der Vitalfunktionen, was zum Versagen eines oder mehrerer Organe (Multiorganversagen) führt. Häufigste Ursachen für eine Sepsis sind eine Lungenentzündung, Infektionen im Bauchraum, der Harnwege oder der Geschlechtsorgane, Knochen- und Weichteilinfektionen, aber auch andere Entzündungen, wie z.B. ein eiternder Zahn oder Hirnhautinfektionen.

Glucocorticoide zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Natürlich vorkommende Glucocorticoide, wie z.B. Cortisol, sind Abkömmlinge des Progesterons (Gelbkörperhormon) und haben vielfältige physiologische Wirkungen: sie beeinflussen den Stoffwechsel, Wasser- und Elektrolythaushalt, das Herz-Kreislaufsystem und Nervensystem. Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv.

Glucocorticoid-Rezeptoren (GRs) befinden sich in fast allen Zellen unseres Körpers. Sie werden durch die Bindung von Glucocorticoiden aktiviert (Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren) und können über verschiedene Mechanismen agieren; als Dimer oder Monomer. Dimerisieren zwei GRs entsteht ein Homodimer, das an bestimmte Bereiche der DNA bindet und dadurch die Entstehung von Eiweißen beeinflusst, die bei Entzündungsprozessen eine Rolle spielen. Liegt er als Monomer vor, dann kann er mit anderen Transkriptionsfaktoren direkt interagieren und somit deren Aktivität regulieren.

Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.fli-leibniz.de.

Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter http://www.leibniz-gemeinschaft.de.

Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU): Näheres unter http://www.uni-jena.de.

Center for Sepsis Control and Care (CSCC): Näheres unter http://www.cscc.uniklinikum-jena.de

Dr. Kerstin Wagner | idw
Weitere Informationen:
http://www.fli-leibniz.de/

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